PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明7 E6 J' O. P& v: k7 N
1.简介
( c$ w5 Z u- Y9 O1 f3 C+ h英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib$ i2 v) X' u5 G
5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine ! _% Z- H' u/ `; p0 K- Y- {7 m
中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺8 l" [9 F" A8 p1 l3 y; @: W1 q
分子量:410.4# v2 K n( l8 ~* k
研发药厂:诺华制药,Novartis
4 `7 ]+ H8 _- C* L1 H. h+ _6 H临床药形态:盐酸盐,分子量:446.9) ?/ K/ F" Z* }3 B& |
临床药:游离碱=1.1:1
/ c& ]' i& H- [5 LPI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。
) O; M# }5 E$ Q! E" }$ P/ o2 k% @7 F6 G4 Y$ J/ L9 W$ z8 ]- l
2013-6-17 09:10 上传下载附件 (20.33 KB) 1 @3 w3 w4 o1 F8 h! j& _5 a- ?
* x1 \' N$ F# u- G5 m2 L; D$ o
Identification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.# R$ u' Q1 X& G7 s- w
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22188813
" v: ^, ?* w* E+ M4 U2. 剂量和给药方法9 |+ w1 l. f0 r3 b M# C
BKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。8 \ _, D5 W$ y
每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。
; L8 n0 i9 C& H8 J/ u3 ~+ M$ E4 _) ~6 t4 w3 C X1 @& f6 k
3 副作用和处理方法
$ Y) M9 h0 Z. h9 ]) K( C* G( Z0 CBKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。
, |% Z7 f- b6 C! i$ f 100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。4 R& D, p' @# O) R
80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。
- @, N$ `5 `2 }: Z X% ? 50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。
) c" p! g' B/ s8 a: O% e7 U(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。
" a _1 y8 L+ i2 C7 d. L8 J# ]3 f8 v(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。( \( ?- w+ J% w9 k: a' k" ^, l
(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。
5 M% |1 _0 W J0 l+ _8 m注:易蒙停的使用5 M# C: w$ R- s8 w7 ~2 e) [9 ?( `
易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。
: O) J! `7 r. m/ Z3 F3 {7 v若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。
& _+ u2 Q: q. d8 `9 z/ f避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。
' l9 v/ G9 i0 m! n `" M# k$ ]1 O注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。( _6 A" d. h% M' A+ Q
其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。0 z7 P2 j/ |4 ], h+ P7 X$ l* x
(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。# I s, s: e0 S1 k" b
(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。4 q: b1 D# c G0 C9 S, v; a) t
(6)无食欲。少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。, Q l& D. ~& F( ?
四磨汤口服液7 l3 |, u; l, A$ G6 \/ ^, K
甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。
. W, l1 `) @9 @- ^ l. F/ j地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。: D$ {. P9 c0 u6 i' V3 x
乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。6 B! C% R8 Y7 t( w9 F$ l
(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。
+ g/ ^1 L. W: C4 U! P(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。3 @* d) a) j, i9 X4 h) ~! L
(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。& n, B0 k4 J# g3 f
心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。* E5 h9 c$ u" [& L9 ]2 P
药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。# b' m# r. g/ s) t% l* U/ d* h
4 背景:
. m: Q0 z) l, u6 o/ _( Q克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.
3 I% }- l7 C9 o- @) s; U方法:( N4 N. ^( Q$ {7 j7 w* e/ _
对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。
: p. Q, u# \3 A1 `小组结果:
+ y e4 ?3 e0 d4 e: [15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。' O* T) J) Z% C- w# h2 {
最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.# f( x# b7 D( m5 X" s- X6 _
B组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。) R: Q3 _0 f( w6 W7 U" a' i
结论:/ r) X6 g% s2 `( I- M
联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296& i9 m! N6 m, k* W3 @4 o, B& _1 G
(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors6 @- b4 ?/ T* U5 c
http://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full
9 n J1 S* h( v' {# ?9 r一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。1 Z* t& V! f6 u9 V# F% B% M
(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer
4 C9 @; J" H9 t# {$ ihttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491
# b" T3 B' g+ a1 \(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib
" B6 ^9 T: q; T5 t* c* ihttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265( R5 o, Y% v8 D1 c3 M" S, j
5.病人身体要求3 N/ W3 ]$ x6 d% D2 b
(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。! _0 Q( Z/ {( r
(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。) [3 Z7 u! b+ y: }
(3)血小板≥100,000/μL。
& V/ N; R8 r: P5 R' v. i) J(4)血红蛋白≥9克/升。# _- e! X- q/ S5 O0 w/ _* c
(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。1 O0 x( ~% J( f# t- g; y
(6)电解质水平(钾、镁等)正常。* h6 t- u$ G0 m* d
(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。
A: ^! V; u F3 I2 [2 m) U(8)能够正常吞咽药物。7 v( j+ o5 z- I, B" B
6.适应对象7 S- H; n5 x$ h- u
(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。1 |& ]/ Z1 F0 M) g' c5 f/ g
一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。
6 q; X1 R7 J% U6 Z% W" ]Coexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.
* Q" W! m z* a: J0 m% Vhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231" ~$ \5 A+ I& a' J8 z
一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。, H: C: E2 |( o( ~- q
(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma' ]( K" C; Z, }
http://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A56144 i+ u% U2 E0 p7 L, C# f2 H
一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,# J9 x% }# I/ e; o4 \1 }+ L* \' f; o
该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。# M0 ^) d9 D0 Y1 }; e0 w
PIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients
: n* y' ^3 e- u4 A- rhttp://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB
1 Z3 W X) C( @1 D(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。/ O* t7 F* r9 w y5 O' b* ?
(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。
8 _9 C# \* ?" eEGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。* P7 S( p8 b' i0 ?0 k
Transient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.' t) p4 T% G% z& @9 m/ W
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/212204740 ~* H3 q4 S0 ^0 F" o6 g
http://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/
; L$ F9 }3 N* {' I( X% l" H |4 r( D(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。" w }0 \; M. f4 W! c8 M) q
(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。
/ V8 U* I ^5 k" Z' e) e( P=========================================================================
, y% T1 B# [! c7 z9 f; G; c( m+ n& ]& |6 a6 k; ^7 H1 _
BKM120容易吸湿,最好空调除湿一段时间再分装,空气湿度50%以下的话分装就没问题。建议不要研磨,不要过筛,直接装胶囊,然后加2-3倍的药用预胶化淀粉,放漩涡振荡器上混合,或者用手用力晃动,几分钟。 装好了以后就不用担心了,就算受潮也不会影响效果,本来就是从水里重结晶出来的- X, {7 J& o! j( h4 ?( g
& g, r/ ?! A& t
: N" I' w/ |6 R0 z$ m3 L |