学习吧，绕不过的通路和靶标——补充：ALK、ROSI基因重排与相关药物（第29页）

vanliu · 发表于 2014-6-5 18:26:08

憨叔今天还没更新，

憨豆精神 · 发表于 2014-6-5 20:56:31

看得出大家被那些乏味的东西折磨得疲惫了，我也放慢一些节奏。

祈求健康快乐 · 发表于 2014-6-5 22:53:57

向憨豆先生致敬！您是我们的指路明灯！

孔庄老赵 · 发表于 2014-6-5 23:50:25

谢谢，学习了。

vanliu · 发表于 2014-6-6 19:02:09

憨叔今天木来，

憨豆精神 · 发表于 2014-6-7 17:34:37

　　人血小板衍生生长因子受体（platelet-derived growth factor recepter . PDGFR）为一种单链跨膜糖蛋白，属 III 型酪氨酸蛋白激酶家族，分布于多种人体组织，如平滑肌细胞、成纤维细胞、内皮细胞、神经胶质细胞和软骨细胞等。

　　PDGFRɑ基因是PDGFR的一种，在促进肿瘤细胞的增殖、侵袭及新生血管形成等方面起重要作用。PDGFR通路的激活涉及关键的下游信号通路，包括RAS-MAPK途径、PI3K途径等。这些信号通路上的关键分子标志物包括AKT、BRAS、KRAS、HRAS、NRAS、MEK1、PI3K和PTEN。

　　这个通路和基因因为与人血小板有关应该容易记忆，这让我们联想起很多晚期癌症病人的血小板数一路爬升的情况，是否超高的血小板会衍生出更多的生长因子，我们不知道，PDGFR这个以“人血小板衍生生长因子”命名的受体，估计脱不了与血小板的关系。从上述文字看，这个通路的激活也不得了，它有多个下游信号通路，那些下游通路上又有众多的促进肿瘤发展的关键分子标志物。

　　目前抑制PDGFR靶点的靶向药已有不少，多达至少16种以上，都是与抑制其他靶点尤其是抗血管生成的VEGFR共存于一药，如我们熟悉的索拉非尼、舒尼替尼、瑞格非尼、多维替尼、TIVO-1、阿西替尼，阿帕替尼、法米替尼、西地尼布等，还有我们不很熟悉的BIBF1120、PTK787、格列卫、尼洛替尼、达沙替尼、Panotinib等等。

　　

vanliu · 发表于 2014-6-7 20:36:22

沙发，谢谢憨叔！

憨豆精神 · 发表于 2014-6-8 15:40:00

　　KIT受体（也称为CD117）是 III 型酪氨酸激酶，分布于细
胞表面，其配体是干细胞因子（Stem cell factor，SCF）。KIT
受体与配体SCF结合后，通过形成二聚体，激活下游信号，包括
Ras/Raf/MAPK通路，Akt/PI3K通路等。最终活化胞浆内的转
录因子，从而调节基因表达，促进细胞生长和增殖。

　　正常情况下，KIT受体与配体SCF结合后，通过形成二聚体
，激活下游信号，包括Ras/Raf/MAPK通路，Akt/PI3K通路等
，从而调控细胞生长和增殖。KIT基因发生突变后，所编码的KIT
蛋白在缺乏SCF的情况下下也能保持持续的活化状态，导致细胞
保持增殖。研究发现，KIT基因突变会导致肿瘤发生，目前已在
AML、GIST、黑色素瘤等多个癌种中发现KIT突变。

　　包含KIT靶点的药物有：索拉非尼、舒尼替尼、法米替尼、
阿帕替尼、PTK787、帕唑帕尼、瑞格非尼、BMS-584662、
TIVO-1、阿西替尼、西地尼布、多维替尼、格列卫、尼洛替尼
、达沙替尼、Panotinib。这些都是多靶点药，与前面的抑制
PDGFR靶点的药差不多。

vanliu · 发表于 2014-6-8 20:46:19

谢谢憨叔，:-) :-)

憨豆精神 · 发表于 2014-6-9 18:13:56

本帖最后由憨豆精神于 2014-7-25 15:12 编辑

　　成纤维细胞生长因子受体（FGFR）属于受体酪氨酸蛋白激酶，
该家族成员主要包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4。FGFR在结
合成纤维细胞生长因子（FGF）后，自身发生二聚体化和磷酸化，
最终激活多种信号通路，如JAK/STAT、磷脂酶Cy（PLCy）、PI3K
以及MAPK等。这些通路在肿瘤生长和血管发生过程中有重要作用
，可调节细胞趋化应答、分化和分裂等过程，对神经细胞和成纤维
细胞的发育也起着重要的调节作用。信号转导通路的关键因子包括
：AKT、BRAF、KRAS、HRAS、NRAS、MEK1、PI3KCA和PTEN
。

　　以上是FGFR通路的大体情况，现在看看通路里的第一个基因：
FGFR1基因。

　　FGFR1基因位于人染色体8p12。FGFR1基因扩增或激活突变在
肺癌、乳腺癌、食管鳞癌、口腔鳞癌、卵巢癌、膀胱癌、横纹肌肉
瘤均有发现。FGFR1基因扩增或激活突变均能导致FGFR信号通路活
化而导致下游信号通路激活，从而促进细胞生长和增殖，诱发肿瘤
发生发展。在肿瘤细胞中，FGFR1基因扩增比FGFR1其他形式的基
因异常常见，研究显示20%的肺鳞癌、10%的乳腺癌和5%的卵巢
癌患者携带FGFR1基因扩增。

　　几年来，FGFR1的靶向药物研发成为大家关注的焦点，来自细
胞系的研究显示，FGFR抑制剂能抑制携带FGFR1基因扩增的肿瘤细
胞的生长增殖，表现出良好的抗癌作用。若干FGFR1靶向药物
（AZD4547、BGJ398）已经开始了早期临床试验。另外，目前已
知的已经上市或正临床试验的包含FGFR靶点的药物还有：
BIBF1120、瑞格非尼、BMS-584662、雷利度胺、多维替尼、
Lucitanib。

　　上述文字较为引人注目的是“肺鳞癌”，目前肺鳞癌的治疗似
乎比肺腺癌困难，这是否与我们并未重视的FGFR有关？假如肺鳞癌
病人经过基因检测，确知存在FGFR1扩增或激活突变，又假如能够
用上述的药物或单独或联合以达到抑制FGFR1基因的目的，肺鳞癌
的治疗是否会上一个台阶？毕竟20%的肺鳞癌患者携带了扩增的或
激活突变的FGFR1，20%是个不少的比例。如此的检测和用药，可
能也适用于其他的癌种患者。
　　