PI3K抑制剂Buparlisib ——BKM120
0 c' @6 N% @$ T- P. ?PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明
$ x* y! S7 C" j; l& |5 F1.简介
2 O& M& {( ]) X# \英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib) [! Q. v( I# B2 |
5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine
3 R2 I) Z8 V3 c$ W$ d0 P. O7 a" i中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺3 D: _4 W+ M& t ~
分子量:410.4
* @9 _# w( i3 X( ~研发药厂:诺华制药,Novartis! a0 `- i" w# w [7 h% Y
临床药形态:盐酸盐,分子量:446.9
) A D. j% {/ O. _' c& a1 B临床药:游离碱=1.1:1: j( H& L3 q. d2 D" g7 B% c1 B
PI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。
( |9 |. E+ E, R肺癌新靶点以及对应新药:PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120
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2 T3 g% F+ b/ zIdentification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.
& s4 V: K5 @$ whttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/221888130 k4 {3 j1 r! \* R# |4 a! T
2. 剂量和给药方法
/ D: w. `2 Z/ g, w! A7 m4 e4 qBKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。5 N' s6 x) R' U) Z' V, q2 O
每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。
% _6 A6 u$ e+ }# `! }, I0 {" e肺癌新靶点以及对应新药:PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120 $ _9 w$ d2 i& H. Q5 w- @- d1 [+ U& a
肺癌新靶点以及对应新药:PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120
8 E/ D+ @ f8 j! L6 {1 U! z肺癌新靶点以及对应新药:PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120 & l6 d& C6 ]2 m4 q" O
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3 副作用和处理方法) W6 n0 m1 f+ `
BKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。
6 q' K0 J! {8 g+ |2 {! h100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。! d5 p7 [9 c& y1 l0 C$ `+ F
80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。6 ]. q, i! K0 r, q
50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。
# g% e+ V" x$ h7 G3 i(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。
F E6 w0 X) Z, W(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。
- q+ E( [7 n, e) Q. ?. c# h& f! F(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。
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; v# r8 h2 x6 c! h: ]! O注:易蒙停的使用1 M5 C' N1 W# g% G9 J7 J3 T( P" T5 D
易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。
6 P& Z$ \0 c* Q7 ~; X2 D若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。6 e: q! y0 W4 ?" h* Y; `4 d; R- E
避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。5 M/ [# p; n, \$ X0 F+ _
注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。4 @7 i" x# ^0 a! _
其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。: F9 Y8 D; {! q" |# \8 X
2 r* D' B* z* j" M' {! q4 c(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。
3 O {% G8 l1 C9 n+ B% n: F(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。
& A5 n; b( ~% K5 ?$ X7 j(6)无食欲以及处理
1 i" ~2 {: h7 L0 t- Y$ d少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。
) C% M) ~# D3 x2 |9 D! T四磨汤口服液$ o* s$ `. M* ?+ E$ Q' y) ^0 I% W! F
甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。
! e$ {) o- N) H2 R+ N ^0 `; l* G6 Y7 o地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。
5 ?1 p% K, D4 k乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。' F5 n$ a* L/ D( E2 x8 A g+ r
(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。
. s5 j3 o3 A0 P/ G" G' w(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。
- i A; b$ b6 `3 T) O(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。3 y: Q$ ^9 k3 T& j; |, [1 k; [
心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。6 s$ E1 z/ h$ }: q! ?' s
药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。
) r; ]9 X$ P2 ~& T# N& n4.相关临床实验3 U* Z) L" b) D
(1)A Trial of Gefitinib in Combination With BKM120 in Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer, With Enrichment for Patients Whose Tumours Harbour Molecular Alterations of PI3K Pathway and Known to Overexpress EGFR
( `/ v2 F( ]: c g' Uhttp://www.clinicaltrials.gov/show/NCT01570296
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背景:
# }1 k& D: f4 \* l+ J6 m9 C+ C克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.
1 K5 K2 G2 L2 H9 M( w方法:6 ?. p7 F; l9 \! S( ?' a# J: S/ k
对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。7 o. c9 O: L$ ~5 B8 i/ ~
小组结果:
! w& J# i6 @! r$ y' H; ]( ^" M15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。% Y( E# {9 d8 `8 u- {$ m
最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.
; V4 i; b* C9 pB组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。# W9 z6 N6 F+ [' P* v) G
结论:9 b5 U+ |' G- _
联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT015702960 r: T9 o2 ?9 t4 m% i5 P
(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors
+ Q, _: o2 O" Q. s5 }http://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full" T2 @6 g& h2 o6 t
& E/ {& p& I$ O, c
一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。+ J$ o x5 ~& H) Q( k
(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer, t* i$ |. ]" g# N2 D5 h
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491' G" E% {5 N, X: t0 }6 j
+ G8 Q \$ h8 ^
(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib
' W9 x! @) F- m4 \; e: B4 H( @4 ghttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265; K% Q- v8 H( J: ]2 Y. z
5 F1 L4 n9 @: J
5.病人身体要求& T5 E8 C2 ~. ~% v$ K, y# C
(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。
) w* g P( }- y4 a6 I: a(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。 m( S* _9 k& f8 ]% V/ `
(3)血小板≥100,000/μL。$ P2 G7 N9 S' \1 q' B. F H" K
(4)血红蛋白≥9克/升。
. m: a1 U4 k( V f& V# H4 `3 X# {- @- }(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。8 c) d3 S H! X" _
(6)电解质水平(钾、镁等)正常。( t, ?/ b& x4 X) N& \% Z8 k
(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。
) N9 ~ C5 ?8 J8 K(8)能够正常吞咽药物。
% {- |5 x: U6 Q9 I1 I6.适应对象
' N5 o- p% f3 X2 |" |(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。
: O. V* @9 d7 ~( Z& e; @一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。' z2 [& h* l, G
Coexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.6 Q2 n4 E( f2 V3 M; A4 P6 i
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231
" G3 A, h0 x( d* ?1 v" [0 h( ~0 ^" g0 @. M1 r4 x6 }4 \
一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。
3 |6 A* r8 y- }(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma( p' X. U, o/ ]: ~" L
http://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A5614* ?: {2 V2 n( v$ y8 X, V8 U
一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,* g/ T! l, E. v! x: W
该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。
0 p9 L: E! X) {1 ]PIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients
: b* h- I4 W1 d. h D0 S- [http://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB
4 H6 g7 B ~( G
7 E5 v4 j' I$ V2 F. R ~(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。# j) `% U5 p6 `7 I' q" M: f
(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。
3 P2 ?4 e3 x7 ?* L# s1 H* U# v8 ]EGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。
, [7 L0 U% U4 _4 I( g$ n s; zTransient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.
: ~# N7 x0 c0 z6 g7 R# S& Ghttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474( a0 j$ p% }+ ^2 [* s+ C% q& T
http://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/
% r0 {, `# c; S) [* }+ V( u(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。5 q0 G% L3 l( ~: @" \( I# s
(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。 |