PI3K抑制剂Buparlisib ——BKM120
& w9 s$ i/ |8 g7 K6 |PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明 B9 ~, F! N, ]( I* {0 s/ I
1.简介
* s7 B1 `6 Y- I4 A3 k英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib" E, f' v6 P [. c6 p
5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine 4 ^& v0 u" Q k6 o+ l9 o1 h9 g2 u
中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺( M# E( S9 ~! Q8 x/ @2 n
分子量:410.49 G( R* R7 B X# \/ ^
研发药厂:诺华制药,Novartis
9 b1 X# G1 ?5 N. [# O; f临床药形态:盐酸盐,分子量:446.9
; v! M# G, B6 f/ d5 J' @临床药:游离碱=1.1:1
* O8 }( D. d) ?PI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。 V3 F/ [+ ?2 t0 j3 y1 m
肺癌新靶点以及对应新药:PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120
% C C6 _3 }) F! Z- Q: T4 m& p4 y
/ \+ b3 {& [. K" v/ bIdentification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.* S4 O! C# m8 {
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22188813: B, w2 O6 c" c; c
2. 剂量和给药方法
/ l5 I! ]. W8 e3 ]/ ~9 s \BKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。
2 N+ I1 o; d$ r0 _- @1 ?# r9 C每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。4 u3 H: j$ o9 Q8 I
肺癌新靶点以及对应新药:PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120
2 Y1 T- x8 I% @' X( B; K肺癌新靶点以及对应新药:PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120 5 Q7 ~* Q% q) Z/ m
肺癌新靶点以及对应新药:PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120
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/ t7 ], ]" ~0 ~( n6 _3 副作用和处理方法
$ r8 A: h! W [$ \BKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。
( N( y; Y9 i" X' Y0 H7 q100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。
4 x* h$ q3 H2 R4 N0 q+ M80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。
6 q* P1 T/ q( m6 ^1 J50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。: r3 |. q* `( t: J9 ]2 E$ |
(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。
# p7 T, r& ~" p2 a2 Y8 }(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。
l$ J, e( u) x6 S(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。2 J8 ^9 n* Y6 a, N6 E
( b: r$ a$ S' k- R
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8 Q3 D4 L7 ?- m, G注:易蒙停的使用2 D8 L2 d J3 @0 B! A2 ^
易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。
0 z+ e4 o% m& b3 N$ d* E若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。
; i' d& o1 E1 I" G避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。6 R& r7 m9 h( N
注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。
8 s9 F8 l- }' k y其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
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5 S# w+ X1 i* W% z2 |. L: e(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。% ]) U5 _. F# h/ `0 o h; D J6 d9 ]
(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。
$ `1 ~! @& x) m8 \- z(6)无食欲以及处理
' a. A5 o/ t: B% G少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。 l8 ?; z5 G' D$ V( e
四磨汤口服液' s% R, d+ s4 y
甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。
& F A, B+ u$ G地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。( {5 Q2 T& d, W( Q0 j4 H! S9 ] b
乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。- s7 b Q. r0 h, `- P
(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。
/ ^7 h7 I2 R+ d1 k% V(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。
! J' b8 C5 s5 D, m( L- r(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。4 w: @; W( C+ R [
心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。# [: m7 X' i5 k+ J
药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。
2 |+ B& i6 c. d: x! H, c4.相关临床实验
5 p* m8 m- O4 f4 [. \$ ^(1)A Trial of Gefitinib in Combination With BKM120 in Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer, With Enrichment for Patients Whose Tumours Harbour Molecular Alterations of PI3K Pathway and Known to Overexpress EGFR
. Z4 }$ i7 [3 p5 q. L' Fhttp://www.clinicaltrials.gov/show/NCT015702964 _3 n+ [1 Z3 W' Q3 W7 f& W# r
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! _( b5 T( O# Q2 s6 ?5 W z" W. c4 a: B6 {1 I
背景:
& c! o9 L' X% O$ F* H克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.
( @/ ?! D0 n8 S& y方法: f* F% L8 c: B* Y, K2 f
对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。) L+ P* x9 K+ L, M
小组结果:
& _4 |* V. u7 z4 S: q15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。
; U3 h! b, o/ u4 P# s最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.; o3 I1 X; ^0 ^+ H7 h
B组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。" q* g; L& Y$ e+ F- a- I
结论:
4 G) g; z$ I9 k; x; c3 q联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296, s0 g0 ^9 j5 v2 y# j9 v
(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors4 f& u/ A- l/ X$ j1 v
http://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full
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+ F, L* d2 ?: k" g( p, W/ H' B一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。
+ _/ R, F" B# ^; O% Q; t(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer
# c* I, P% m4 j/ @8 o+ ~http://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491% U* \ n$ \( P! e. s, A7 \& s' v
" e$ @2 x# V( a0 R1 w: b(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib
: ?# g% d+ m. j. r/ d2 Fhttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265
! V$ `/ v1 ^. s t: H% W6 U( N. M% s5 \3 M
5.病人身体要求' f, P0 F. E$ a/ }% \! j9 c
(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。
% }% ^; s6 e' A( l(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。
6 \( ~; g, H+ _/ V& e% i(3)血小板≥100,000/μL。1 p" H, V) v4 K0 n/ Y/ ~6 o- l! b, D
(4)血红蛋白≥9克/升。
v7 V3 W9 K$ O7 J. r" p(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。
I: D7 B: y3 j9 @" Y. {0 e6 x6 u(6)电解质水平(钾、镁等)正常。7 g3 ~- |6 |) p9 C! z9 c
(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。6 n. T; E; @, J) X7 ^: t4 Y, H! J# j
(8)能够正常吞咽药物。
3 d( p. V, M% Q6.适应对象; j& t1 }( w" P/ ^* q# s
(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。0 k# F: E" y& ~+ F; K
一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。: ]/ P9 H4 h O6 O( B1 b3 i* s6 \5 ^
Coexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.2 r8 R4 y& L7 G+ I( q. d2 l9 ?0 b
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231
7 ?! J: [: \$ B2 k$ A
4 K7 e1 V9 z, g/ Q- {- m一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。0 _9 u, I' Y9 E2 {, s2 k
(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma& E! ]" b* c6 Q" e; v7 V' m* ?
http://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A5614
' Q5 J f3 S5 }+ E一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,
( ~3 ]" f3 |+ ]- G" U该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。
N6 D9 t0 K2 k7 R, ~PIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients
- p5 t' }% Q3 p2 q/ \8 {# zhttp://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB
W6 s" l9 Q, U+ l0 O0 U
3 E% p2 Z( ?) ^* a2 O(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。
" @& N9 ?* E7 n: @7 d* f" y(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。
- q/ Y5 g, f' [4 I8 B9 b. s- y0 _( nEGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。
: `$ A3 z6 `( R6 W( NTransient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.( |, M# O- k/ F$ h4 Y7 f$ [8 l
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474
" B- z3 f" U7 p& a( x2 qhttp://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/
3 u% |( b B& {2 U7 @/ O(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。* r4 s- n0 [* q8 q. ?
(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。 |