本帖最后由 草船借箭 于 2015-9-28 19:17 编辑 2 v+ O( o. U0 X6 b6 [ y i* c9 u& i% W
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达可替尼Dacomitinib（PF-00299804）说明$ E A5 o; F$ ^6 u$ p
1简介# P5 L9 h }( |4 y; K
达可替尼Dacomitinib（PF-00299804）是美国辉瑞公司（Pfizer）为作为一线药物治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者使用而研制的第二代人表皮生长因子受体（HER）抑制剂。, }0 [# W# W) R2 J2 [" V
1.1分子结构式5 g. J! m: H! D! Q2 r% \
, _6 I8 \& s! B% ?4 P) D1 T0 k
1.2分子量488.0
( c- _: r) \( w4 H9 I1.3分子式C24H25ClFN5O2 . H2O
' K, e# y! A! Q. S# g. D1.4临床药形态 游离碱
" X: C4 K/ \ `; O/ A1.5靶点Her1（IC50=6 nM），Her2（IC50=45.7 nM），Her4（IC50=74.0nM）7 ]' u: [! P# Y5 d' U8 z
2剂量和给药方法( v: S) Z8 c) y0 V' Y' p
   达可替尼的最低剂量是30mg每天一次口服，标准剂量为45mg每天一次口服。应空腹（至少进食前1小时或后2小时）服用Dacomitinib所有剂量。
, \ Q d `+ [3 药代动力学% f- U2 p1 {+ n: G V. Z( `
  达可替尼的半衰期是46－72小时，口服6－7小时后到达最高血药浓度，经过5个半衰期达到稳定血药浓度（4-6倍初始血药浓度）。表观清除率为19－29升/小时，表观分布容积为1920－2620升。血药浓度与剂量成线性关系。食物或抗酸药对Dacomitinib的血药浓度影响很小。7 F: k' W, b& ?) |" p9 A
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4 非小细胞肺癌相关临床试验
: C7 j1 w- |/ e3 a（1）        ARCHER 1009 : A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Erlotinib In The Treatment Of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer（3期临床，正在进行中）
: a2 S! c" x( H' Qhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=2
: e: i/ i9 @. L/ ~4 E! l) M7 U8 o（2）        A Study Of Combined C- MET Inhibitor And PAN-HER Inhibitor (PF-02341066 And PF-00299804) In Patients With Non- Small Cell Lung Cancer（1期临床，正在进行中）
9 f& U4 [5 y) ?1 l8 W- {http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=3
' w; F( c g4 f( g& E（3）        ARCHER-1050: A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Gefitinib In 1st-Line Treatment Of Advanced NSCLC. （3期临床，正在进行中）+ x5 Q4 [; |% c/ }* q8 U# K9 R
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=6# q; }6 i5 R: p$ W
（4）        PF-00299804 As A Single Agent, In Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Who Have Failed Chemotherapy And Erlotinib（2期临床，已结束）
$ B* \/ {+ U) D7 C7 G$ Zhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=14
3 Z. D! x: ^+ D J9 s+ b（5）        A Study Of PF-00299804 In Patients In Japan With Advanced Malignant Solid Tumors+ J1 [3 `6 U! J1 l
（1期临床，已结束）
. u1 h/ K7 o1 Khttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16" m' J J6 ]1 m6 J; b0 B' o
（6）        Study To Evaluate The Safety, Pharmacokinetics, And Pharmacodynamics Of PF-00299804 In Patients With Advanced Solid Tumors（1期临床，已结束）9 l0 ]2 S6 s% k# u
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16 
k: S" k; a5 C" E/ H（7）        Evaluation Of The Potential Effect That The Administration Of Food Or Antacid Medication May Have In The Oral Absorption Of Dacomitinib（1期临床，已结束）! A: y) D% m1 c5 }
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=31& ~$ l+ @9 O! t" y) }& a4 z2 U
5 副作用和处理2 b9 c2 c2 C- L* r( p
5.1 副作用
4 `5 q2 O2 ?0 D" ]9 f9 \   达可替尼与其它的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂类似，最常见的副作用为腹泻（diarrhea）和皮疹（rash），其它副作用有恶心呕吐、毛囊炎、皮肤干燥、肝功能异常（丙氨酸转氨酶（ALT）和天门冬氨酸转氨酶（AST）、碱性磷酸酶、胆红素升高）、血小板减少症、心脏毒性（如左心室射血分数(LVEF)减少）、厌食、疲劳、呼吸困难、咳嗽、鼻衄、胃肠道和非-胃肠道出血、便秘、腹痛、发热、口腔炎、甲沟炎等。% m' ~$ f3 n7 W! O" `
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( P6 [, N" T2 Z2 e5.2副作用处理2 N4 [1 ~) y/ _2 {* ^
（1）腹泻：腹泻症状较轻时，可给予蒙脱石散剂（思密达）、洛哌丁胺（易蒙停），同时对症治疗，用口服补液盐（ORS）预防和纠正脱水、补充电解质，口服维生素。
" U! V+ r2 c, V+ O' v* _0 q注：易蒙停的使用
, q8 X/ W; v. M7 ]" e# F7 x( U易蒙停4mg，随后2mg/4h，至腹泻停止12h停药；若24h后腹泻未停止，易蒙停增量至2mg/2h，酌情加用口服喹诺酮类抗生素（如氟哌酸）；若 48h后腹泻仍未停止，应用奥曲肽，100~150μg SC q8h，用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。
2 u3 }' w" p. U1 X2 T ?若腹泻严重，或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时，应禁食，立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡，静脉滴注多种维生素，有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素，以减轻中毒症状。 [" K& K( v0 k' `# N# t8 e
避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料，如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等；推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质，热苹果泥。
& l! Z0 @ V6 h注意腹部的保暖，可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周，避免感染。
9 @3 x: A, B3 Y9 G其它推荐药物有：地芬诺酯（Diphenoxylate,苯乙哌啶）、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
& M; q5 }" v9 X* }8 ^（2）皮疹：穿宽松、柔软、低领、棉质的衣服，局部皮肤应避免抓挠，勿用碱性肥皂和刺激性洗涤物及粗糙毛巾擦洗，保持皮肤清洁，外出时避免强烈日光照射，皮肤干燥可涂用润肤剂，皮肤瘙痒可口服抗组胺药物，如息斯敏（阿司咪唑）。
' @ F% m4 ^% t, Q轻度皮疹可以局部涂搽百多邦(莫匹罗星软膏)或比亚芬（三乙醇胺乳膏），嘴唇四周可用蜂蜜涂抹。中度皮疹可以口服多西环素（强力霉素）或美满（米诺环素），100mg每日二次，这两种四环素类药物副作用较大，请谨慎使用。
- F E2 m: |. o5 {. c1 f（3）肝功能异常：水飞蓟素（德国产的利加隆）、水飞蓟宾（天津天力士产的水林佳）、易善复、阿拓莫兰（还原型谷胱甘肽片）。注：不推荐含五味子或双环醇的保肝药。9 A: F& [1 m# a2 n+ {( h. ~
（4）心脏毒性：达可替尼会引起心脏毒性，主要表现为胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常、LVEF 下降以及心肌酶的变化，甚至导致致命性的心衰。可以通过临床症状结合心电图、超声心动图等检查进行诊断。可服用心脏保护剂预防，比如辅酶Q10。( M4 S: o3 O" D" _( p9 ~+ V6 _
保健品辅酶Q10分 Ubiquinone（普通型）和Ubiquinol（还原型）二种，还原型的效果强一些；药用辅酶Q10有日本卫材能气朗Q10和上海信宜Q10。
0 _# f& s. V3 g（5）胃酸：抗酸剂达喜、嘉胃斯康薄荷味胃片（GAVISCON Strawberry Flavour Tablets）、胃粘膜保护剂瑞巴派特片（膜固思达片）。不建议使用质子泵抑制剂(PPI)如奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑和Ｈ2受体拮抗剂如西咪替丁等。雷尼替丁和法莫替丁属于较弱的CYP抑制剂，影响较小。埃索美拉唑是奥美拉唑的(S)-型异构体，对CYP2C19依赖性小。1 l& u4 ?. H* y, @9 q
上午吃达可替尼，午饭后一小时吃一片GAVISCON，晚饭后一小时吃一片GAVISCON，睡觉前吃一片GAVISCON。其它抗酸药可参考此服法。( P6 H1 |; }/ |# G( r7 Z. V- h
（6）恶心呕吐：进清淡易消化食物，少量多餐，少吃甜食和易产气的食物，按医嘱予胃复安类药物口服。注：胃复安不可超量服用，并不能连续服用3个月以上。
: e1 R. R7 h* ?( j* f/ A4 i（7）便秘：火龙果、杜密克等。" y6 _. m u$ H [2 F! q
（8）腹痛：消旋山莨菪碱片654-2。$ i' O: w; D7 { J
（9）口腔炎：保持口腔清洁，早、晚用软毛刷刷牙，餐后用漱口水；口服VC+VB2，避免进刺激性食物，必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。重组表皮再生因子（贝复新）效果不错。
7 [4 C! h) m1 ^/ k, G/ E* K+ J（10）甲沟炎：避免向指甲加压，避免剪指/趾甲太短，不要穿紧鞋。轻度可用金银花水泡脚/手，头孢、夫西地酸乳膏或云南白药外涂，每日1~2次。严重者可剪除嵌甲，清除甲下积脓，并用生理盐水清洗，然后用2%碘酊浸润脚趾20分钟，或用硝酸银无菌湿敷。
2 B# _/ `8 x. o4 y) [（11）鼻衄：安络血、云南白药等。$ n2 }0 E# t. B- V
（12）呼吸困难：肺活量锻炼、气功、呼吸操、吸氧。! L% ]' e6 f' \; W) F0 I" x1 U" Z
（13）厌食：四磨汤口服液、宜利治（甲地孕酮）。注：甲地孕酮吃6-10天即可，不建议长期服用。& G* Q- i1 z) L3 C
（14）体重减轻：雀巢的速愈素、雅培的保康素、安素、乳铁蛋白、海参等。注：糖尿病人应选择无糖型的复合蛋白粉。
9 w; o& G8 q t. N* V- s（15）消化道出血：如出现消化道出血，大便潜血（++）以上、呕血，或鲜血便，应加强观察。判断上消化道出血者应禁食，并给予止酸、保护胃粘膜、止血（止血环酸、立止血等），必要时可以使用奥曲肽等；对于下消化道出血者，应积极给予止血、支持对症治疗，出血无法控制者，必要时需外科处理。, c) M* e, K# j# J; V" Q
6药物相互作用! J5 @) H: C- P+ `
   达可替尼是CYP2D6抑制剂，尽量避免使用强的CYP2D6抑制剂，如：奎尼丁, 西咪替丁、帕罗西汀, 氟西汀等。CYP2D6抑制剂会大大增加达可替尼的血药浓度，从而增加副作用。同时应避免使用强的CYP3A4抑制剂和CYP3A4诱导剂。
, g' T y3 [1 W" g强的CYP3A4抑制剂（会增加达可替尼的血药浓度）：6 u% ^" P9 |' Y
阿扎那韦[atazanavir]，环丙沙星[ciprofloxacin]，克拉霉素[clarithromycin]，印地那韦[indinavir]，伊曲康唑[itraconazole]，酮康唑[ketoconazole]，萘法唑酮[nefazodone]，那非那韦[nelfinavir]，利托那韦[ritonavir]，沙奎那韦[saquinavir]，泰利霉素[telithromycin]，醋竹桃霉素 [troleandomycin]，伏立康唑[voriconazole]，或葡萄柚或葡萄柚汁等。/ D+ @4 e" s- s/ ?2 F/ k. Q- ]7 P ]
强的CYP3A4诱导剂（会减少达可替尼的血药浓度）：
2 n6 f- \' p' P( _8 p利福平[rifampicin]，利福布丁[rifabutin]，利福喷丁[rifapentine]，苯妥英[phenytoin]，卡马西平[carbamazepine]，糖皮质激素药物（强的松>考的松>地塞米松），苯巴比妥[phenobarbital]，圣约翰草，螺内脂，麦角胺，乙琥胺，贯叶金丝桃素，烟草和酒精等。7 ?4 A, d$ R1 L
7 临床有效率
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