作者:Keenman
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按照时间轴,病友们会简单的把治疗手段大致分为三代:
第一代化疗,
第二代靶向,而近几年兴起的
免疫治疗,则被看做
第三代治疗手段。免疫治疗通过改造T细胞或者输入免疫检查点抑制剂阻断PD-1和PD-L1通路,让人体免疫系统重新识别肿瘤细胞,进而杀灭肿瘤细胞,作用机理与以往通过化疗或靶向药物杀死肿瘤细胞不同。然而,“鱼与熊掌难以兼得”,对于有EGFR黄金突变、ALK钻石突变的患者,在享受靶向药带来的PFS和OS长时间获益,一线采用免疫治疗的临床结果都不尽如人意,指南上也推荐EGFR和ALK等经典突变的NSCLC患者一线优先考虑靶向治疗。
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& Y0 E8 s4 z/ T4 ~熟悉我家治疗过程的老病友都知道,我妈妈是经典的EGFR19外显子缺失突变,从2011年10月10日确诊后,我一直是
靶向化疗贯序理论的信奉者和执行者,并在近十年的治疗过程中获得了不错的治疗效果。在抗癌跨入第十个年头,为何要去尝试
免疫治疗呢?
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" i- b! D' v' l' V8 W/ J- a缘起
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# U" B: D, N$ {1 x! D* o这要从2020年12月24日说起,这一天,我和
耿大夫、
燕子约好了去通州找
北京胸科医院张红梅主任一起过平安夜。
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(左起:燕子、鹰版、张主任、耿大夫)
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期间,我向张主任请教我妈妈下一步的治疗思路,张主任再次向我建议,趁着患者身体状况好,免疫系统健全时,要试试免疫治疗,而且采用
化疗联合免疫治疗,超进展的风险并不大。从目前部分前期临床试验数据上看,EGFR突变患者靶向药耐药后采用化疗联合免疫治疗,PFS时间能达到7个月左右。
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3 N# W! L. a5 T4 Z( F# U张主任还给我做了个科普:EGFR突变的患者,在靶向药有效期间,肿瘤组织中EGFR突变的细胞占主导地位,就像质地坚硬的树干,免疫细胞很难浸润到肿瘤组织中,因而是所谓的
“免疫细胞荒漠化”,没有足够的免疫细胞,如何杀灭肿瘤细胞?
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& b9 Y7 c. N2 W, g所以前期使用免疫检查点抑制剂PD-1疗效有限,而PD-1联合靶向药物,前期临床数据也显示,不良反应会增加;当各种靶向药都耐药后,肿瘤细胞会出现继发耐药突变以及旁路激活等多种情况,肿瘤组织不再像之前坚硬的树干那样,而像腐朽的树木变得质地松散,这时,肿瘤的免疫微环境也发生了变化,免疫杀伤细胞可能更容易迁入肿瘤组织中,这样就变成了
“免疫细胞浸润型”,从而为后续的免疫治疗创造出了机会。
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这次的平安夜聚会,让我收获满满,我心中藏着一个念头,一定要在妈妈免疫系统健全时,找个合适的机会去尝试免疫治疗。
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/ S- |: o) T' S8 D Z, ^时机
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' m: v2 W" f y6 x! l1 j9 ?, s- Z实际上,从2020年11月开始,妈妈采用的
奥希替尼单药治疗方案,就已经显出疲态,一个月的时间CEA从89.56上涨到了150.7,涨幅达到了68%,后续两个月在奥希替尼的基础上
增加了仑伐替尼8mg/天,也仅仅是保持住CEA不再升高。我曾想经过多年的EGFR靶点治疗,是否会有
C-met扩增呢?
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7 Q( Q/ T9 Y# T @/ z+ d5 a: c于是在用外周血进行ctDNA检测的同时,考虑到外周血做检材进行ctDNA检测时可能存在的假阴性率,就在原有奥希替尼的基础上,每天早晚随餐服用一粒
250mg/粒卡马替尼(INC280)。一个月后的2021年2月28日检测CEA结果为235.7,增幅58%,并且创了近十年的新高,后续的CT影像复查结果也证明病灶略进展,说明妈妈没有C-met扩增。
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ctDNA基因检测结果显示只有原来的19外显子缺失突变,连T790M突变也没有了。在这个时候,以往的
一代靶向药易瑞沙、二代靶向药阿法替尼联合尼达尼布、三代的奥希替尼已经基本耐药,培美曲塞、吉西他滨的化疗方案也基本耐药,能够控制病情的只剩下白蛋白紫杉醇,再有就是奥希替尼联合仑伐替尼了。而考虑到妈妈的耐受性,白蛋白紫杉醇也不能总用,仑伐替尼这种抗血管生成类靶向药的副作用不小,也不能长时间使用,怎么办?
这可能就是采用化疗联合免疫治疗的最佳时机了!3 Z8 K0 X( d0 S* b/ a5 y8 c
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选择, z4 l7 z N Z7 \9 m
0 e# X$ \- l. d临床上能否采用
化疗联合免疫治疗,医生首先要对患者的身体状况进行评估,有没有肺不张、有没有严重的免疫系统疾病、肺功能如何、有没有心脑血管方面的疾病,身体的各器官功能是否正常等等。
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2021年3月1日耿大夫仔细比较了我妈妈三个月前后两次CT影像的片子,做出的影像结论是:左肺胸膜结节状增厚,较前明显。右肺下叶原发病变较前略缩小。右侧胸膜转移大致同前,右肺上叶不张较前明显。稍进展。
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2 s$ C% f% \" ?: c! C$ F" N! j张主任看过两次CT的影像对比情况后,认为我妈妈的身体状况可以考虑化疗联合免疫治疗方案。
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既然确定要采用化疗联合免疫治疗,
如何选择化疗药和免疫药物?第一是化疗药物的选择,我妈妈以前用过培美曲塞、吉西他滨、白蛋白紫杉醇,前面两个化疗药已经耐药或接近耐药,白蛋白紫杉醇(下简称白紫)在去年5月时效果很好,而且白紫特殊的结构,使得它不像其他化疗药那样需要进行激素预处理(即不用使用地塞米松),而长期使用大量激素对免疫疗效负相关,所以化疗药物当仁不让的是白紫。
(《四种紫杉醇,明明白白看得清》)0 B% L6 h( w7 s4 `: Q
% U$ m% B% Q1 l2 T1 A& i7 e6 N$ _3 i之前听张主任的群内直播讲座,提到贝伐珠单抗(下简称贝伐)的靶点比较单纯,它的作用是抑制肿瘤新生血管生成,恢复正常血管通路,有利于化疗药物的协同作用。从我妈妈前几年的治疗过程中看,贝伐无论是和培美曲塞联合使用,还是和白紫联合使用,对肿瘤的控制力都很好。
(《初次使用贝伐珠单抗纪实》)另外贝伐可以改善肿瘤免疫微环境,在和免疫治疗联合使用时,能发挥锦上添花的效果,在很多免疫治疗的临床试验中,贝伐都作为重要的组成,所以本次也必须要
联合上贝伐。
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' a9 J3 Y9 O; G5 ]& s7 }7 f/ w免疫治疗的选择则乱花渐欲迷人眼,PD-1,PD-L1,进口的,国产的。由于妈妈是多年靶向、化疗之后采用免疫治疗,我更多的是考虑免疫治疗可能引起的副作用,考虑到K药(Keytruda)和O药(Opdivo)研发的早,临床试验多,上市时间长,各种副作用展现得更充分,所以决定在K药和O药之间选择。临床数据上看,K药的有效率会更高一些,O药略低一些但也不差,就像硬币的正反面一样,有效率高的另一面则是副作用相对较大一些。在群里我经常形象的把
K药比作53度的飞天茅台,O药则是42度的茅台,既然我关注的重点是免疫可能引起的副作用,那就选择
副作用小一些的O药与白紫进行联合治疗。
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策略
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考虑到多年靶向、化疗治疗之后妈妈的身体状况比较虚弱,在确定下白紫+贝伐+O药的治疗方案后,用药的剂量以及顺序也非常重要,既要有好的效果,同时又要避免副作用把妈妈击垮。因此最终决定采用
减量白紫+减量贝伐+减量O药的三周方案,即第1天输入白紫和贝伐,第2天输入O药,第8天输入白紫,21天为一个化疗周期。根据CEA变动幅度和副作用情况来决定做几个周期的化疗,一般情况下,不超过三个周期的化疗。
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5 R% M e2 [4 L2 p5 E, B1 G/ O- K表1 具体的用药策略
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经过三个周期的白紫+贝伐+O药的治疗,CEA从2月28日的235.7下降到5月23日的71.31,总的降幅高达70%,而且第三次联合200mg的O药方案CEA的降幅最大,说明
O药起效了。
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/ w" n. e L% \5 c护航
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在本次采用化疗联合免疫治疗期间,因为担心免疫治疗可能引起的种种副作用,一直悬着一颗心。说巧不巧的,还真的发生两次让人迷惑的
发烧,而且都是在用了O药之后。
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第一次是3月29日输入100mg的O药后,4月14日妈妈去医院更换PICC膜回家时着了凉,傍晚就有些发烧,同时又因为吃的不合适引起了腹泻,按照以往服用靶向药引起腹泻的治疗经验,吃了蒙脱石散和易蒙停,发现腹泻并没有止住,依然每天傍晚发烧。我非常担心是免疫治疗引起的
免疫性肠胃炎。
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5 a7 ^! i. t; [8 x, m- L咨询张主任后,张主任认为免疫性肠胃炎一般不会引起发烧,建议还是先住院检查血常规和便常规,之后再确定治疗方案。虽然血检结果中白细胞和嗜酸性粒细胞也不高,但便常规显示有白细胞,还是倾向于
感染引起的肠胃炎。主管医生杜保山医生一方面补电解质,一方面采用
莫西沙星消炎,经过四天补液和消炎处理后一切正常,心脏彩超检查也正常,于4月24日开始进行第三个周期的化疗。
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第二次发烧是在4月25日输入200mg的O药之后,前几天都没事,4月29日傍晚又开始发烧到38.2℃,4月30日和5月1日还是有点发烧,而且还有些
咳嗽,是那种有痰咳不出来的感觉。虽然没有什么明显憋气的症状,我还是有点担心是否为免疫引起的
间质性肺炎,或者有阻塞性肺炎。
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' V7 y# I2 B3 T; Z8 q! _杜保山医生安排抽血检测,虽然第一次检测白细胞不高,但因为同病房的陪护人员前段时间感冒,把屋里很多病人都传染感冒了,我妈妈也有些咳嗽。所以杜保山医生认为还是要先采用莫西沙星消炎同时用沐舒坦化痰,尽量不要轻易采用激素处理。5月3日再次抽血检测,虽然C反应蛋白(CRP)不高,但血常规显示白细胞超标,降钙素原(PCT)也有点高,说明还是有炎症。
消炎化痰处理几天后不发烧也不咳嗽了,5月9日拍CT也排除了阻塞性肺炎的可能,病灶与3月1日CT影像相比也大致同前,于5月10日顺利输入100mg的白紫,完成了第三个化疗周期。
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; W. K$ _) {8 e8 ?2 v2 ~从这两次发烧处理的过程可以看出,
临床医生的经验和必要的各种检测,在判断症状是否为免疫治疗副作用的过程中是多么的重要。我终于理解了Vv跟我说的那句话“看看采用免疫治疗的病友担惊受怕的样子,就知道能吃靶向药的病友是多么的幸福”。妈妈这次尝试免疫治疗能首战告捷,离不开这些“护航”的医生和朋友。
) T, r+ h4 }4 k _
2 P* B0 b. p, U& j5 a" X" R. W9 }2 F感谢
Vv版主,提醒我给妈妈安排各种必要的检测,并帮我记录每一次的检测结果,告诉我副作用的处理方案!
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7 ]! }; [1 U5 E5 h6 ?4 f* ?
感谢主管医生
杜保山医生、王文婷医生,在安排住院、检查等方面提供的大力帮助,以及有效的对症处理方案!
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感谢
张红梅主任给予的治疗建议以及当我遇到让人迷惑的副作用时,张主任处乱不惊的临床分析!
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展望
! J$ B" h' `: T( |) E8 B
, ?) j4 p: U' ~2 A后续我决定借鉴
NCT02501096的临床设计思路,采用
抗血管生成类靶向药仑伐替尼联合O药的治疗方案,每天服用仑伐替尼8mg,每三周输一次200mg的O药,期待该方案能充分发挥免疫治疗的“拖尾效应”,获得稳定的治疗效果。
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