“免疫炎症型”双刃剑-C反应蛋白——经典病例谈免疫治疗优势人群

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与爱共舞论坛01-21 21:46

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本文作者：Vv
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关键词：
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免疫炎症型、C反应蛋白、免疫性肺炎
9 n- @5 w! k4 x' M
2019年5月15日《Nature》杂志在一项关于局部炎症性与免疫反应的研究中解释到，

" Y8 J  k5 H1 d2 A免疫
" s8 f1 y$ f, J4 H# h* T! M6 r
疗法（如PD-1免疫检查点阻断，CTLA-4）,往往需要肿瘤组织炎症反应的预存在（如免疫炎

& O: a, R3 u' z4 L, ?
症型）。但由于缺乏这一反应，免疫疗法对许多肿瘤不起作用。


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免疫炎症型（Immune-inflamed tumor），是指肿瘤细胞内部、基质、周围环境均有大量

. S$ i. T1 g0 r1 ?  S, @
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的免疫细胞浸润，如CD4、CD8+T细胞、免疫提呈细胞及单核细胞系等，这表明该肿瘤环
' p; i7 |$ i  U
( u  c$ b) W7 k# R! T
4 V. B) ?" C4 E境已存在“炎症反应”，处于激活或半激活状态，使用免疫检查点抑制剂会产生快速有效的
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应答。

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PD-1抗体主要通过两大机制实现杀伤肿瘤的作用。首先，PD-1抑制剂阻断PD-1和PD-L1/2

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结合，使T淋巴细胞恢复对肿瘤细胞的识别和清除功能。其次，淋巴结中，PD-1抑制剂解除


活化和增殖抑制，使肿瘤特异性T细胞处于活化状态，促进增殖。
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+ Q0 w$ S. @$ ~: ~$ ]8 v

                               
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. G+ [5 y0 ]. q* E

在重新激活T细胞对肿瘤免疫应答的过程中，可能异常增强自身免疫反应，导致更多的自体



攻击性症状，由于免疫系统的失衡，使正常器官表现为“自身炎症反应” 称之为免疫相关不

! W, l& m& i3 W; U2 C  B
, t$ A- ]+ K6 v( q3 u( ~$ g1 t良事件(IRAEs)。
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C反应蛋白（C-reactive protein,CRP），是一种机体受到入侵或组织损伤等炎症型刺激
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时，应激状态下，IL-6、IL-1、TNF-α等炎性因子可诱导肝细胞合成的急性相蛋白。

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在免疫治疗队列中，C-反应蛋白与免疫炎性反应、免疫应答、免疫致命毒性（免疫性肺炎，
' Q! r, o& U. z, V5 D- J( J! `6 W: M


免疫性心肌炎等）似乎息息相关，下面分享5例肺癌IO病例，反思C反应蛋白作为双刃剑在
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+ \  T' m- c* R( c3 S免疫治疗过程中的重要提示作用。
* q& T9 C+ `3 s, D6 G
7 `& ^- O; Q/ S  Q; r/ u& y, x

病例一

患者男性，60岁+，肺腺癌晚期，无突变，PD-L>25%+
8 g. ]1 y; X, [8 L$ o
: x7 ~4 K0 l) n6 K

一线治疗方案：国产免疫+化疗

5 Y7 ]1 V0 `7 O" E! t- A

患者接受IO联合治疗3天后开始出现明显乏力，浑身酸痛，每日伴随间断性发热至39℃，气
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促，呼吸困难，咳嗽加剧，持续时间长，体感差。经一周广谱抗生素治疗无效，CT检查无异

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: M2 ^% Z# C' f1 l  u3 f常。10余天后，血检白细胞数目正常值，C反应蛋白>136mg/L，医生未考虑激素干预。又
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& e! D8 L" I0 F4 o0 W
3 j8 @( D/ C! [( p6 G; j# \经持续发热一周后，患者送往ICU抢救，再次经CT检查，双肺全白，结合临床考虑免疫性肺

炎，抢救无效。


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病例二

' G0 M- y6 \: L, {; I

患者女性，50岁+，肺肉瘤样癌伴少部分鳞癌晚期，无突变，PD-L1>50%+
: o! z! d  T4 K6 T0 ^7 p

( R" z& c; s% N1 H2 G

一线治疗方案：K+紫杉醇+铂类。


/ N7 r3 I  h+ h

患者接受IO治疗后，一周内即出现明显发热，咳嗽，呼吸困难，气喘，胸闷等症状加剧，血

. C7 @! e8 S/ D& T6 ^3 k液检测白细胞数目正常值，C反应蛋白>100mg/L,患者意识不清醒，结合临床累及>70%肺

, ?* k2 V. c$ M6 z$ |叶，考虑重度免疫性肺炎，送往ICU抢救，经一周泼尼松激素治疗，患者临床症状缓解，逐

9 d" Y% M* W& I渐转好，疼痛缓解，呼吸，咳嗽均缓解，四周后体力恢复，经CT检查，50%PR,肿瘤明显退

& m: K7 \- t; x缩。患者因重度免疫性肺炎，暂停IO治疗，肿瘤持续缩小,后期患者再次挑战IO治疗，因肺

6 j4 V0 y- }. K+ G. {+ }$ s部重度感染患者不幸离世。
5 x  d. Z3 R) _
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病例三
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; l' z/ |. j# y6 x; W  A7 i. X/ ?3 G

患者男性，65岁+，肺肉瘤样癌晚期，Met突变，PD-L1>80%+
5 V3 R6 W! G1 Q1 n' V
' @4 l1 V5 ^8 t  n% Y: L$ c

一线治疗方案：紫杉醇+卡铂 无效；
& ?$ z0 U$ N) ]0 X4 F8 G1 ~
3 v9 t8 h% e# k5 |6 x二线治疗方案：克唑替尼 一个半月后耐药；

- D1 h! C3 g' }+ j

三线治疗方案：K+白紫4周期后单K维持
。

患者接受IO联合治疗后，出现乏力，皮疹，稍许咳嗽，浑身酸痛等副作用，发热至40°，同
5 f0 N! h3 V; L) U1 g- t  a

6 y$ p! `+ t2 `* P& p5 v时服用双氯芬酸钠缓解骨肉疼痛，持续至20余天后经血检查C反应蛋白>118mg/L,CT影像

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3 s# ^4 N$ [  [  t; j8 s学评估，肿瘤明显缩小。


( h( [& i8 D3 Y! P# x

, x$ p5 D. Y$ E9 X

                               
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" ~. Q6 G4 H. T' e

病例四

患者男性，50岁+，肺疑似含腺癌(后确诊大细胞肺癌)晚期，KRAS TP53突变，PD-


6 A  q/ W: R' G. ]. wL1>50%+

: I  t+ T8 F6 o5 u

一线方案：卡博替尼；
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二线方案：PD-1单药。
2 Q0 S9 l& W& z3 V2 t
. N8 Z5 K5 ]5 E/ f8 Q! r' }5 J

患者接受PD1治疗第12周后时出现发热至38℃，咳嗽加剧，流涕，浑身酸痛等重感冒症
9 m3 [6 f/ X, D. i: z3 R

状，卧床5天，随后血检复查C反应蛋白持续升至90mg/L，又经两周后影像复查，肿瘤明显
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  ^2 a- D3 U; {9 o5 ?5 n( O- ~/ H2 c& \
  S0 q# ]! i. x) L( U9 W- c! M缩小。

                               
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病例五


( K  y) i4 ?3 r2 l. z8 I  U& \" a

患者男性，60岁+，肺鳞癌三期，PD-L1>70%+，TMB12


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. z% G7 b( _0 P

一线方案：白紫+卡铂+K药
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) E6 u$ h% q0 K' H; H, n* w。

患者接受白紫+K四次联合治疗后，肿瘤大面积退缩达到90%PR，随后继续选择单K治疗，


在接受第七针单K后，患者体感出现不适，主要表现为背痛，略有咳嗽。血液检查C反应蛋白
" G: O) C& v( Y% q5 b
  s. a3 W, x6 O. x
13，中性粒细胞略高。患者于30天后出现发热37.8℃，咳痰略带血丝，背痛等症状，期间
, y0 I1 w+ }1 _7 e: n. V

. {+ O! ]  l% m$ F5 B- u

抽血化验，C反应蛋白升至70mg/L +,影像呈大面积扩散，结合临床，疑似免疫性肺炎。


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. o2 c. {2 W# J4 ^& ^6 p

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; E: v( [+ M: }! I* T8 n# }

给于抗生素及泼尼松进行治疗，一周后患后症状缓解，4周后患者影像复查，影像大面积退


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缩，近乎CR。
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( P: g" D7 G, g

                               
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9 L; D" b! ]; ~, ~$ \* |

综上，患者在接受免疫治疗过程中，淋巴细胞在经历了激活，反应，凋亡直至衰竭的过程，
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( |' Y& `/ Z6 [' c- L


可能会导致体内促炎、抗炎自稳机制的持续失衡，出现全身性炎症反应的高免疫状态。

免疫性肺炎作为免疫治疗中风险最高的不良反应之一，其可能发生在患者接受免疫治疗开始
4 y4 ~/ A- q+ i3 U! R& \
6 l* G3 X0 K1 k0 O3 K到结束的任何时间点（中位时间在2.8个月左右），常见的临床表现为气短或呼吸困难、胸
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. a; T4 A4 l/ U# n7 Y1 a
痛、咳嗽、发热和低氧，早期影像学或无明显像，加重时肺损伤呈多样性，可包括磨玻璃
" L! X' S+ ^  t. f
. p" p, d1 N! `$ ^- ]( |3 w影、实变、纤维条索、网状影等。结合病理，最常见为机化性肺炎、特异性间质性肺炎、弥

漫性肺泡等。可为急性、亚急性，慢性，隐匿性，爆发性病程。

轻度免疫性肺炎患者一般可暂停用药选择口服激素治疗，重症应接受口服/静脉激素治疗，
7 n: K& w( U8 A, o: y8 V5 G" P

( p6 O% z" N) P缓解不佳需接受英夫利昔和环磷酰胺免疫抑制剂治疗。


0 |: d# \7 }5 E1 k7 d1 ^* F3 I
3 ~2 y; A: k3 r" S% T
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. B- i8 \1 g% U2 d+ N% N$ x+ Z3 ?

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* N, E- f, _: r- y

临床上，由于免疫性肺炎的特异性，缺乏影像，血清标记物的相关诊断依据，但结合实验室
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* w+ l, F! A8 W+ Q; D查据资料，及现实患者中的经验总结，我们发现炎性指标“C反应蛋白”作为一项灵敏度
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: C6 q0 L/ b5 [& C( L. i  X% Z) ^
高，特异性强的机体炎症反应指标具有较为明显的相关性，常呈现短期内连续显著的上升过
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# w1 _7 j9 h; I: c1 Y: H. K' R) e" Z程。



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5 P0 x3 L, f! {6 r
' P, x: a9 W/ Z6 a+ n" |1 Y* g

当我们大开脑洞，将“炎症型患者“与“C反应蛋白”、“免疫性肺炎”三者联系到一起，




: H3 C  a$ B6 L也不难解释，为何少数“幸运儿”经免疫性肺炎后达到大面积肿瘤退缩的良好疗效


) z- ^! H$ H+ V/ U# H9 ?

2017年Nature杂志发表过一篇综述免疫环境的文章写道：“免疫炎症型对免疫治


1 L" Z. T6 Q. ^疗应答最佳，联合化疗是有效的”。当免疫驱动肿瘤的局部炎症反应，使免疫系统能够靶向


* O7 z/ k+ l5 k0 a0 F' J# o) `! d并攻击全身的肿瘤细胞时，“免疫炎症型患者”便出现了明显的应急反应。是否能观测到
) u2 U0 ]5 o0 d* g
% V8 U$ e1 H/ W  c+ d# Y
标记物，如何利用好“C反应蛋白”这把敏感的双刃剑，及时合理的应对irAEs，将免疫治
& O& \# T2 e, c
. l; y, y6 `+ n' b( _: O2 ?- R: C
疗“优势患者”转危为安，这些都值得我们更广泛的关注和思考。

! v$ k. ?7 J  }" `& U2 u0 D

参考文献：
8 j$ s2 |, f) F3 N
8 B3 a& v0 o6 u

1. 周光炎.免疫学原理（第四版）

2 V: f: I" Z, n( `# K

2. 曹雪涛.医学免疫学（第六版）
! ?4 j" ^! A% u8 s
0 A7 @* r& k3 r

3. Postow MA, Sidlow R, and Hellmann MD. Immune-related adverse events
5 x" ^5 u, Q  y9 W& m

associated with immune checkpoint blockade. N Engl J Med, 2018; 378: 158-68

* @( `9 E( P/ b: [. T

4. 《中国肺癌杂志》2 0 1 9年10月第22卷第10期 Chin J Lung Cancer, October 2019,
- R6 E3 o7 s' B9 w  N* V
% p) _2 ^4 L! O; h! Z$ Z# ^  r
  |" U# t" Y4 c, V; _  m6 `2 s/ LVol.22, No.10


6 ^& f) p, |/ z5 u2 e

5. CRP in SSc: Identifying a Severe Phenotype—Persistently elevated levels of C-


. K' {8 P6 N5 r8 e* h8 i- q- q, Z
reactive protein indicative of worse systemic sclerosis, study

7 l$ W% F( J, b/ O9 V/ G
shows.medpagetoday.December 06, 2019.

6. 蔡修宇 黄志锋NCCN免疫治疗相关毒性管理指南2020.1版本（3）
7 G: z, O7 E6 S

7. Nature2017Jan18.541(7637)321-330

7 u- q" T/ A% h! z6 M8 P
# K' w7 A0 u9 H$ ]( I

免责声明：

本文仅代表作者个人对文献的解读和理解，不代表任何集体或者官方观点，也不可作为临床
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+ ^3 l2 R" [; K0 N- e& S, ~证据和治疗依据。

# m  g7 {. l4 n1 R- F: P

才华与颜值齐飞的Vv所写的这篇C反应蛋白的重要表征意义，源自于一个病友的父亲，在采用PD—1和化疗方案之后，C反应蛋白100多，出现了大白肺这种免疫性肺炎的症状，由于未能及时采用激素冲击治疗，导致短短一个月之后去世。这篇文章的重要提示就是免疫治疗时一定要注意C反应蛋白的指标，以便及时判断是否出现免疫性肺炎的副作用。

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如果患者本身平时超敏C反应蛋白就高，那适合用免疫治疗吗？好怕会出现夺命肺炎。

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可不可以认为如果没发生免疫性肺炎的话，就说明免疫治疗对癌细胞也没有进行攻击，最终会导致缓解程度不高？谢谢

我们家免疫性肝炎，但超敏c为正常数值

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bobo36 发表于 2020-05-15 23:00
我们家免疫性肝炎，但超敏c为正常数值

请问你家免疫性肝炎怎么处理?

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xiaorain 发表于 2020-05-16 14:45
$ p& B6 k/ x/ A* [请问你家免疫性肝炎怎么处理?

; ]0 Q5 ?% n2 M% S口服激素。。。。。。。

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这么好的文章收藏了

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我家c反应蛋白在打完第三针k药后从正常值持续升到35了，这个是否意味着有免疫性肺炎？

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