“免疫炎症型”双刃剑-C反应蛋白——经典病例谈免疫治疗优势人群

“免疫炎症型”双刃剑-C反应蛋白——经典病例谈免疫治疗优势人群

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与爱共舞论坛01-21 21:46

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本文作者：Vv
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关键词：

免疫炎症型、C反应蛋白、免疫性肺炎

2019年5月15日《Nature》杂志在一项关于局部炎症性与免疫反应的研究中解释到，
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免疫

4 F7 e, E6 a, S. o疗法（如PD-1免疫检查点阻断，CTLA-4）,往往需要肿瘤组织炎症反应的预存在（如免疫炎
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症型）。但由于缺乏这一反应，免疫疗法对许多肿瘤不起作用。


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免疫炎症型（Immune-inflamed tumor），是指肿瘤细胞内部、基质、周围环境均有大量


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- e& `/ k. V# h2 ^( S的免疫细胞浸润，如CD4、CD8+T细胞、免疫提呈细胞及单核细胞系等，这表明该肿瘤环

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! r( |) C& o& P8 P/ ?$ L* S" v$ H! y境已存在“炎症反应”，处于激活或半激活状态，使用免疫检查点抑制剂会产生快速有效的


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; F+ w7 {+ h4 o应答。
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PD-1抗体主要通过两大机制实现杀伤肿瘤的作用。首先，PD-1抑制剂阻断PD-1和PD-L1/2
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# a- |, w# R' J$ f+ A结合，使T淋巴细胞恢复对肿瘤细胞的识别和清除功能。其次，淋巴结中，PD-1抑制剂解除

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, d& R7 _7 ^- s2 H( ~  z3 _7 G0 @活化和增殖抑制，使肿瘤特异性T细胞处于活化状态，促进增殖。

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在重新激活T细胞对肿瘤免疫应答的过程中，可能异常增强自身免疫反应，导致更多的自体

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攻击性症状，由于免疫系统的失衡，使正常器官表现为“自身炎症反应” 称之为免疫相关不

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6 w! n' i9 X2 y: t: t6 |  ?良事件(IRAEs)。
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C反应蛋白（C-reactive protein,CRP），是一种机体受到入侵或组织损伤等炎症型刺激



* Y/ F+ O) H% y, Z$ @' o9 J时，应激状态下，IL-6、IL-1、TNF-α等炎性因子可诱导肝细胞合成的急性相蛋白。
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在免疫治疗队列中，C-反应蛋白与免疫炎性反应、免疫应答、免疫致命毒性（免疫性肺炎，
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9 Y& i9 C8 J3 C8 k/ F. D7 n* J

1 U( `' B# P3 B% Q. X免疫性心肌炎等）似乎息息相关，下面分享5例肺癌IO病例，反思C反应蛋白作为双刃剑在
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' r; {% h/ E6 W. j0 L$ y5 s免疫治疗过程中的重要提示作用。

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病例一

患者男性，60岁+，肺腺癌晚期，无突变，PD-L>25%+

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一线治疗方案：国产免疫+化疗

患者接受IO联合治疗3天后开始出现明显乏力，浑身酸痛，每日伴随间断性发热至39℃，气


促，呼吸困难，咳嗽加剧，持续时间长，体感差。经一周广谱抗生素治疗无效，CT检查无异


常。10余天后，血检白细胞数目正常值，C反应蛋白>136mg/L，医生未考虑激素干预。又


. t4 E( z9 z5 H9 p5 ~* Z经持续发热一周后，患者送往ICU抢救，再次经CT检查，双肺全白，结合临床考虑免疫性肺

炎，抢救无效。

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病例二

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患者女性，50岁+，肺肉瘤样癌伴少部分鳞癌晚期，无突变，PD-L1>50%+

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一线治疗方案：K+紫杉醇+铂类。
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患者接受IO治疗后，一周内即出现明显发热，咳嗽，呼吸困难，气喘，胸闷等症状加剧，血

- }9 E3 v4 \4 ]7 g液检测白细胞数目正常值，C反应蛋白>100mg/L,患者意识不清醒，结合临床累及>70%肺
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叶，考虑重度免疫性肺炎，送往ICU抢救，经一周泼尼松激素治疗，患者临床症状缓解，逐

! ^3 v; X& A( Q2 ?渐转好，疼痛缓解，呼吸，咳嗽均缓解，四周后体力恢复，经CT检查，50%PR,肿瘤明显退
; `" {0 g( @/ w! d/ P+ V) U
缩。患者因重度免疫性肺炎，暂停IO治疗，肿瘤持续缩小,后期患者再次挑战IO治疗，因肺

# a2 D5 o3 b* f, X: [1 R% G% n部重度感染患者不幸离世。
9 j  S" y! o, ]

病例三
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患者男性，65岁+，肺肉瘤样癌晚期，Met突变，PD-L1>80%+

一线治疗方案：紫杉醇+卡铂 无效；
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1 D7 R9 L$ A1 H二线治疗方案：克唑替尼 一个半月后耐药；

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三线治疗方案：K+白紫4周期后单K维持
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患者接受IO联合治疗后，出现乏力，皮疹，稍许咳嗽，浑身酸痛等副作用，发热至40°，同

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时服用双氯芬酸钠缓解骨肉疼痛，持续至20余天后经血检查C反应蛋白>118mg/L,CT影像


学评估，肿瘤明显缩小。
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病例四
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患者男性，50岁+，肺疑似含腺癌(后确诊大细胞肺癌)晚期，KRAS TP53突变，PD-
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一线方案：卡博替尼；
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二线方案：PD-1单药。

患者接受PD1治疗第12周后时出现发热至38℃，咳嗽加剧，流涕，浑身酸痛等重感冒症
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状，卧床5天，随后血检复查C反应蛋白持续升至90mg/L，又经两周后影像复查，肿瘤明显
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1 w1 J- ^8 a% t1 b( }缩小。

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病例五
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患者男性，60岁+，肺鳞癌三期，PD-L1>70%+，TMB12

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一线方案：白紫+卡铂+K药

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患者接受白紫+K四次联合治疗后，肿瘤大面积退缩达到90%PR，随后继续选择单K治疗，
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8 l3 ~+ j' i6 }4 n) h在接受第七针单K后，患者体感出现不适，主要表现为背痛，略有咳嗽。血液检查C反应蛋白
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8 R: B+ q4 b% a- ]7 [
* D9 ]6 c7 K* t* l# }( v1 e13，中性粒细胞略高。患者于30天后出现发热37.8℃，咳痰略带血丝，背痛等症状，期间
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* U3 M- n1 W" M7 D2 W# r! R( h抽血化验，C反应蛋白升至70mg/L +,影像呈大面积扩散，结合临床，疑似免疫性肺炎。


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给于抗生素及泼尼松进行治疗，一周后患后症状缓解，4周后患者影像复查，影像大面积退

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缩，近乎CR。

                               
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综上，患者在接受免疫治疗过程中，淋巴细胞在经历了激活，反应，凋亡直至衰竭的过程，

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1 ~6 }7 e, ^2 i

. z! [8 [8 ~4 e: a1 h9 T可能会导致体内促炎、抗炎自稳机制的持续失衡，出现全身性炎症反应的高免疫状态。


. ~% ]7 S. z: w' D' J$ R0 d
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免疫性肺炎作为免疫治疗中风险最高的不良反应之一，其可能发生在患者接受免疫治疗开始

到结束的任何时间点（中位时间在2.8个月左右），常见的临床表现为气短或呼吸困难、胸

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5 u  B- s8 N5 M& A* `" ?痛、咳嗽、发热和低氧，早期影像学或无明显像，加重时肺损伤呈多样性，可包括磨玻璃

7 W1 ?4 M# s( K; Z9 Z5 y5 p+ _影、实变、纤维条索、网状影等。结合病理，最常见为机化性肺炎、特异性间质性肺炎、弥

+ W7 m: J, m7 z' A% Q漫性肺泡等。可为急性、亚急性，慢性，隐匿性，爆发性病程。

轻度免疫性肺炎患者一般可暂停用药选择口服激素治疗，重症应接受口服/静脉激素治疗，


& l8 ~8 D4 W1 ~2 G缓解不佳需接受英夫利昔和环磷酰胺免疫抑制剂治疗。



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临床上，由于免疫性肺炎的特异性，缺乏影像，血清标记物的相关诊断依据，但结合实验室

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; Y' b" ~2 q& i* v& M查据资料，及现实患者中的经验总结，我们发现炎性指标“C反应蛋白”作为一项灵敏度
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高，特异性强的机体炎症反应指标具有较为明显的相关性，常呈现短期内连续显著的上升过
6 K0 b0 v% H6 Y7 M/ \" s
# C$ W) t* r0 d3 S; @- ?+ e& _) f程。

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当我们大开脑洞，将“炎症型患者“与“C反应蛋白”、“免疫性肺炎”三者联系到一起，



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也不难解释，为何少数“幸运儿”经免疫性肺炎后达到大面积肿瘤退缩的良好疗效
+ l) u8 r  B) ]: C) G
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2017年Nature杂志发表过一篇综述免疫环境的文章写道：“免疫炎症型对免疫治

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8 w' m; m* K% ~. R- a! c疗应答最佳，联合化疗是有效的”。当免疫驱动肿瘤的局部炎症反应，使免疫系统能够靶向

, u# O: v) n) R) i- n3 k
" j5 ]0 ^. J- s: T; M% a; |并攻击全身的肿瘤细胞时，“免疫炎症型患者”便出现了明显的应急反应。是否能观测到

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标记物，如何利用好“C反应蛋白”这把敏感的双刃剑，及时合理的应对irAEs，将免疫治
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疗“优势患者”转危为安，这些都值得我们更广泛的关注和思考。
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# s- a: W" m7 Z  i5 Q
$ X2 d, Z% p5 M! q0 n: ?+ r7 q! b

参考文献：

1. 周光炎.免疫学原理（第四版）
" f3 e7 k' P" d, H
1 O) H8 a7 v3 ?# s% s

2. 曹雪涛.医学免疫学（第六版）

3. Postow MA, Sidlow R, and Hellmann MD. Immune-related adverse events
3 K# b' o+ y5 _* Q8 C! {7 {
7 |. k, N1 ]- ^# B9 \- a: a3 V
- U# `! o0 V& V: rassociated with immune checkpoint blockade. N Engl J Med, 2018; 378: 158-68

0 q  S0 E; B& U; Z5 ~1 E  k

4. 《中国肺癌杂志》2 0 1 9年10月第22卷第10期 Chin J Lung Cancer, October 2019,

( y, x, L& ]+ W0 {" n. c
Vol.22, No.10
( u! f8 d/ N6 {2 N
& |" q- Y' k% n& Q! J9 y

5. CRP in SSc: Identifying a Severe Phenotype—Persistently elevated levels of C-
. i( j2 V' i. u+ ~/ l
* x: z. d/ _4 p, f
5 }6 T3 q8 s4 A) k  ^( q
reactive protein indicative of worse systemic sclerosis, study


shows.medpagetoday.December 06, 2019.
& G- S4 G0 k, k1 Z: X7 ^
  p. s  |' c# u! b

6. 蔡修宇 黄志锋NCCN免疫治疗相关毒性管理指南2020.1版本（3）

9 Q& C: O; N, S+ n8 O; Z: K

7. Nature2017Jan18.541(7637)321-330


) s7 G" @7 o% e. Y6 Q

免责声明：

本文仅代表作者个人对文献的解读和理解，不代表任何集体或者官方观点，也不可作为临床

! k& \5 T/ ~" w2 e  a$ C/ Q7 Q0 v, b- i

8 W- J+ W3 L* F& p4 k/ U; i证据和治疗依据。

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才华与颜值齐飞的Vv所写的这篇C反应蛋白的重要表征意义，源自于一个病友的父亲，在采用PD—1和化疗方案之后，C反应蛋白100多，出现了大白肺这种免疫性肺炎的症状，由于未能及时采用激素冲击治疗，导致短短一个月之后去世。这篇文章的重要提示就是免疫治疗时一定要注意C反应蛋白的指标，以便及时判断是否出现免疫性肺炎的副作用。

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如果患者本身平时超敏C反应蛋白就高，那适合用免疫治疗吗？好怕会出现夺命肺炎。

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可不可以认为如果没发生免疫性肺炎的话，就说明免疫治疗对癌细胞也没有进行攻击，最终会导致缓解程度不高？谢谢

我们家免疫性肝炎，但超敏c为正常数值

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bobo36 发表于 2020-05-15 23:00
) ~' ~. t% P0 ^% v1 _我们家免疫性肝炎，但超敏c为正常数值

! D: y  \5 P4 B0 V+ h7 _请问你家免疫性肝炎怎么处理?

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xiaorain 发表于 2020-05-16 14:45
! r, b, t% N* I2 A$ j8 o+ }2 ]请问你家免疫性肝炎怎么处理?

. ?: t& X  j# ~" I! d1 ?* D% f口服激素。。。。。。。

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这么好的文章收藏了

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我家c反应蛋白在打完第三针k药后从正常值持续升到35了，这个是否意味着有免疫性肺炎？

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