多国研究检出RET、ROSI融合基因 肺癌新分子分型初露端倪

多国研究检出RET、ROSI融合基因 肺癌新分子分型初露端倪
作者：广东省肺癌研究所 广东省人民医院（广东省医学科学院） 张绪超 来源：中国医学论坛报 日期：2012-03-26


　　探索者：韩国首尔国家大学基因组医学研究所Ju等

　　发现：针对1例EGFR、KRAS、ALK基因均为野生型的33岁男性非吸烟肺腺癌患者的肝脏转移灶，研究者通过转录组测序的方法，从52种融合基因变异中过滤出了最有意义的KIF5B-RET融合变异，并进一步从20例EGFR、KRAS基因野生型肺癌患者中发现了2例含有KIF5B-RET融合变异。

　　出处：Genome Res 2012, 22: 436

　　评价：该结果证实了KIF5B-RET融合型非小细胞肺癌（NSCLC）的存在，并提示嵌合性癌基因可成为一种肺癌个体化诊治中有希望的分子靶点。

　　探索者：美国达纳-法伯（Dana Farber）癌症研究所利普森（Lipson）

　　发现：研究者从24例肺癌患者中发现1例有KIF5B-RET融合变异。值得分析的是，通过对常规石蜡包埋组织（FFPE样本）采用靶向捕获再深度测序技术进行分子分型，研究者发现在21个肿瘤相关基因中存在50种变异，高达83%（20/24例）的肺癌中存在1～7个驱动分子变异，包括EGFR、KRAS、BRAF、JAK2、CDK4等有潜在靶向研究价值的分子变异。研究者进一步在121例欧洲肺癌样本中发现1例（0.8%）、在405例日本及韩国肺癌样本中发现9例（2%）患者存在KIF5B-RET基因融合。

　　在所有检测分析的667例肺癌样本中，KIF5B-RET基因融合频率约为1.8%（12/667例），而在没有EGFR、KRAS、HER2、ALK、ROS1变异的肺癌中，RET基因的融合频率高达6.3%（10/159例）。

　　出处：Nat Med 2012，18(3): 382

　　评价：值得注意的是，针对KIF5B-RET这一在NSCLC中发现的新融合基因，该研究还进一步发现，转染表达KIF5B-RET融合基因的Ba/F3细胞显示出了RET的高表达和磷酸化活化，而体外实验发现，多靶点药物如索拉非尼、舒尼替尼及凡德他尼（vandetanib）均能抑制该细胞的增殖。

　　2012年2月，《自然·医学》（Nat Med）杂志连续有3篇短讯（Brief Communications）报告了肺癌中的RET融合基因及其临床意义。这与之前朱（Ju）等在《基因组学研究》（Genome Res）杂志上发表的肺癌KIF5B-RET融合基因的报道一致。这些研究明确提示，肺癌中存在具有重要临床价值的新分子亚型——RET融合基因型肺癌。这将很快掀起一阵与ALK基因融合型肺癌类似的RET相关靶向药物、诊断技术、临床试验及转化性研究的探索热潮，国际研究的竞争也将空前激烈。

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　　探索者：日本国家癌症中心研究所光甫（Kohno）

　　发现：研究者从30例日本肺腺癌患者中发现了1例KIF5B-RET融合基因，继而在289例肺腺癌中另外发现了5例KIF5B-RET融合基因。但是，当研究者检测80例美国肺癌患者及34例挪威肺腺癌患者时，仅从1例美国曾经吸烟肺腺癌患者中发现了KIF5B-RET基因融合。而在日本患者中检出的6例KIF5B-RET肺癌均为非吸烟腺癌，癌组织高表达RET。

　　出处：Nat Med 2012，18(3): 375

　　评价：采用转染表达KIF5B-RET融合蛋白的NIH-3T3细胞模型可被双靶点药物vandetanib抑制生长及体外克隆形成，提示该药具有显著抑制KIF5B-

　　RET融合蛋白活化的作用。

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　　探索者：日本癌症研究基金会癌症研究所竹内（Takeuchi）

　　发现：研究者采用免疫组化（IHC）或荧光原位杂交（FISH）技术分别分析了ALK、ROS1、RET这3种融合基因的频率分布。

　　在1529例肺癌样本中，ALK、ROS1、KIF5B融合基因在所有肺癌和肺腺癌中的出现频率分别为3.0%（腺癌中3.9%）、0.9%（腺癌中1.2%）、0.9%（腺癌中1.2%）。

　　出处：Nat Med 2012, 18(3): 378

　　评价：该研究值得注意之处在于，通过对1116例肺腺癌（71例为融合基因阳性者）进行多因素分析发现，年龄≥50岁、男性、高病理分期和阴性融合基因状态可作为患者预后不良的独立预测因子。

　　通过对以上几篇文章的分析，我们发现，约1.3%的肺癌患者存在KIF5B-RET融合的驱动基因变异，且有对应的多靶点药物治疗选择。在Takeuchi的研究中还提示0.9%的肺癌患者存在ROS1基因融合变异。结合最近贝耶松（Bergethon）在《临床肿瘤学杂志》[J Clin Oncol 2012, 30(8):878]上发表的文章，我们发现，约1.7%的肺癌患者存在ROS1基因融合变异，且表达ROS1融合蛋白的HCC78肺癌细胞系或转染表达ROS1的293细胞均对已经批准上市的靶向ALK药物crizotinib非常敏感。

　　因此，结合其他研究探索可见，在肺癌中，RET融合型、ROS1融合型肺癌的诊治模式已经初露端倪。当然，真正类似目前EGFR突变型、ALK融合型肺癌诊治模式的建立，尚需要前瞻性临床试验的高水平临床证据的支持。但可预测的是，在不久的未来，全球将在RET、ROS1这两种肺癌分子亚型的药物临床试验及分子诊断技术方法方面开展积极研究，竞争势必激烈。

　　不管怎样，这些分子亚型肺癌的鉴定和靶向药物的研发会给肺癌患者带来福音，对基于分子分型个体化治疗模式的建立也具有重要意义。就让暴风雨来得更猛烈些吧，让我们拭目以待这些转化性研究的成功！

ROS1受体酪氨酸激酶基因染色体重排是非小细胞肺癌（NSCLC）一个分子亚型。在体外细胞实验ROS1基因重排可导致癌基因ROS1融合激酶的表达，以及增强对ROS激酶抑制剂的敏感性。crizotinib是一种小分子酪氨酸激酶（MET, ALK和ROS）抑制剂，本研究作者观察了crizotinib在ROS1重排NSCLC患者中的疗效和安全性。

方法和方案：ROS1基因重排采用break-apart FISH分析法检测，阳性患者口服crizotinib 250 mg BID。

结果：共有13例ROS1基因重排患者，中位年龄47岁；1/13例吸烟，所有患者都是腺癌组织类型；12/13例检测了ALK重排，皆为阴性。crizotinib治疗7-8周后再分期复查，ORR 54% (7/13)，其中6例PR，1例CR，另有一例未确定的PR；8周疾病控制率（DCR）85% (11/13)；药代动力学和安全谱与ALK阳性NSCLC治疗患者相似。

结论: Crizotinib在ROS1基因重排NSCLC中显示了非常明显的抗肿瘤活性。类似ALK, ROS可以鉴定出crizotinib治疗高度受益的一个NSCLC亚组人群。本研究是第一个证实ROS作为临床治疗靶点的有效性研究。



原文：Abstract No: 7508

J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7508)

Clinical activity of crizotinib in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) harboring ROS1 gene rearrangement.

Abstract:

Background: Chromosomal rearrangements of the ROS1 receptor tyrosine kinase gene define a new molecular subset of NSCLC. In cell lines, ROS1 rearrangements lead to expression of oncogenic ROS1 fusion kinases and sensitivity to ROS kinase inhibition. We examined the efficacy and safety of crizotinib, a small molecule tyrosine kinase inhibitor of MET, ALK and ROS, in patients with advanced, ROS1-rearranged NSCLC. Methods: Patients with advanced NSCLC harboring ROS1 rearrangement, as determined using a break-apart FISH assay, were recruited into an expansion cohort of a phase 1 study of crizotinib. Patients were treated with crizotinib at the standard oral dose of 250 mg BID. The objective response rate (ORR) was determined based on RECIST 1.0. The disease control rate (DCR; stable disease [SD] + partial response [PR] + complete response [CR]) was evaluated at 8 weeks. Results: Thirteen patients within the ROS expansion cohort received crizotinib and all were evaluable for response. The median age was 47 yrs (range 31–72), and all but one of the patients were never-smokers. All patients had adenocarcinoma histology. 12/13 patients were tested for ALK rearrangement and all were negative. The median number of prior treatments was 1 (range 0–3). To date, the ORR is 54% (7/13), with 6 PRs and 1 CR, with 6 responses achieved by the first restaging scan at 7–8 wks. There was 1 additional unconfirmed PR at the time of data cut-off. The DCR at 8 wks was 85% (11/13). Median duration of treatment was 20 wks (range 4+–59+). All responses are ongoing, and 12 patients continue on study. One patient had disease progression at first restaging and was discontinued from the study. The pharmacokinetics and safety profile of crizotinib in this group of patients were similar to that observed in patients with ALK-positive NSCLC. Conclusions: Crizotinib demonstrates marked antitumor activity in patients with advanced NSCLC harboring ROS1 rearrangements. Like ALK, ROS defines a distinct subpopulation of NSCLC patients for whom crizotinib therapy may be highly effective. This study represents the first clinical validation of ROS as a therapeutic target in cancer.

我家就是ROS1,希望有更多的好药和好的治疗方法出来.