PD-1疗效预测与基因检测

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本帖最后由与癌共舞小助手于 2018-10-16 18:51 编辑

PD-1疗效预测与基因检测

在上一篇文章《PD-1是什么》中，我们简单介绍了PD-1/PD-L1抑制剂的基本原理，这一期我们来简单介绍一下，预测PD-1抗体疗效的生物标志物（Biomarkers），以及影响抑制剂疗效的常见基因突变。

生物标志物

PD-L1表达（正相关）

研究发现，当肿瘤细胞表面有PD-L1的表达，那么使用PD-1抑制剂或者PD-L1抑制剂抑制肿瘤的概率就会增加，所以，肿瘤组织中PD-L1的表达情况，就成为预测PD-1/PD-L1抑制剂有效率的一个指标。在非小细胞肺癌的临床实验中，人们发现，如果肿瘤组织中PD-L1的表达率超过50%，PD-1抑制剂可以作为首选治疗方法治疗肿瘤，而如果PD-L1的表达率＞1%，免疫检查点抑制剂可以使一线化疗失败的肺癌患者获益。

我们提及的PD-L1的检测是基于细胞蛋白水平的检测，因此临床试验中以免疫组化方法为主。也就是大家在手术或穿刺后取得的肿瘤组织进行切片染色，通常在病理报告中显示。

国内检测现状

目前我国PD-L1检测比较混乱，一是染色技术及条件的不统一；二是染色的抗体多样；三是病理评价标准尚未统一。这些都导致国内患者检测PD-L1的价值减低。

目前有些检测厂家针对于此进行基因检测，目前还没有研究证实PD-1/PD-L1的基因拷贝情况与免疫治疗的单抗疗效有独立预测关系。这种蛋白对等基因的简单跨越还是具有争议的。

有些厂家在检测时同时进行了肿瘤细胞PD-1的检测，首先，PD-1单抗是表达于效应T细胞上的，而非肿瘤细胞。其次，虽然PD-L1在肿瘤细胞或是浸润的免疫细胞的表达对疗效均有预测作用，但是PD-1的检测还未证实与疗效有相关性。

免疫治疗的大势所趋是无法阻挡的，期待国内病理医生朋友们能针对PD-L1的检测摸索出有效的检测方法及统一标准。

MSI（微卫星）检测（不稳定效果好）

微卫星不稳定性是我们身体中基因的一种病态情况，与肿瘤的发生密切相关。

研究表明，如果肿瘤组织中微卫星处于高度不稳定的状态，即MSI-H，使用PD-1抑制剂的有效率高于微卫星不稳定性低的状态（MSI-L）和微卫星稳定的状态（MSS）。所以，MSI-H就成为了预测PD-1抑制剂的一个重要的生物标志物。

TMB检测（越高越好）

在CheckMate-032临床研究中，按照TMB高低划分成TMB高、TMB中、TMB低三类病人，在接受联合治疗的人群中，三组的有效率分别为62%、20%、23%；而三组的中位总生存期，分别为：22.0个月、3.6个月、3.4个月——22.0个月与3.4个月，相差6倍！所以，TMB也是预测PD-1抑制剂的一个重要的生物标志物指标。

虽然TMB是三大常规生物标志物之一，但是有些人觉得没必要测。对于不吸烟的，egfr突变肺癌患者，测TMB毫无意义，因为TMB阈值最高就是10，而PD-1要求的TMB阈值是16，所以有人提出TMB不用测，只看有没有吸烟。

肿瘤浸润淋巴细胞
（TIL）检测（正相关）

通过免疫组化染色（CD3、CD4、CD8等），可以看出肿瘤组织中是否有较多的淋巴细胞浸润。浸润的淋巴细胞越多，PD-1抑制剂的有效率越高。

ctDNA-NGS

ctDNA-NGS可用于鉴定可能从抗PD-1治疗获益的患者，特别是当组织不可用时。

研究人员对即将使用nivolumab作为二线治疗的晚期NSCLC患者的血浆循环肿瘤ctDNA，进行NGS测序得到分子谱，查找可以作为PD1抑制剂疗效早期预测的生物标志物。

研究纳入了33名患者，对这33名患者共88个血液样本使用NGS标记来自36个基因的热点和编码区域的扩增子测序。其中，有25名的基线样品（25/33）中可检测到ctDNA的改变。基线时最常检测到的改变是TP53（54.4％）; KRAS（33.3％）; STK11（24.2％）;和NFE2L2（9％）。

研究23例患者的基线时检测到ctDNA的系列标本，在23例患者中有18例可测量病灶（RECIST），11例获得客观响应，7例疾病稳定。这些患者在基线病例中检测到KRAS和TP53的翻转（13/14），以及TP53或KRAS翻转与STK11共突变，预示着临床获益。

血浆中的可溶性因子

血浆中的六种可溶性因子可以作为预测NSCLC患者PD-1疗法疗效与不良事件的生物标志物。

一项前瞻性研究试图从27位接受PD-1治疗的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的外周血中找出生物标志物。

研究者从nivolumab治疗前和治疗过程中的NSCLC患者身上每6-12周采集一次外周血标本，检测外周血中88种不同可溶性因子的水平，采用单因素logistic回归和cox回归分析，建立患者生存和治疗相关不良事件与这些可溶性因子的相关关系。

研究显示，治疗前的粒细胞巨噬细胞集落刺激因子与血清几丁质酶3样蛋白1的血浆水平与PFS显着相关。此外，治疗后的CXCL2、VEGF、IFNa2和MMP2血浆水平的变化与PFS显着相关，而且血浆CXCL2水平也与治疗相关的AE显着相关。值得注意的是，31例疾病进展患者中有24例（77％）复发与基线以上血浆CXCL2水平升高密切相关。

基因突变与疗效预测

EGFR突变

即使患者有PD-L1高表达，而且之前从未接受过靶向药物治疗，使用PD-1效果也不好。

2018年的ASCO会议的一项II期临床数据显示，原本计划入组25名患者，由于缺乏疗效，在11名患者之后就终止了试验。

82%的病人没有经过其他治疗措施治疗，64%的病人是EGFR敏感突变，73%病人的PD-L1表达大于50%，但是仅有一个病人出现了治疗应答，有效率仅为9%，但就这么1个有效的病人在后续分析发现EGFR检测结果是错的，也就是总体有效率是0。

派姆单抗在EGFR基因突变阳性，且PD-L1高表达的非小细胞肺癌病人中缺乏疗效，这部分病人应该首选靶向治疗。

EGFR和HER2基因外显子20突变

相比EGFR常见突变，EGFR基因20突变的病人使用PD-1效果较好，HER2基因的20突变病人就没有这个区别，这些病人和EGFR常见突变的病人使用PD-1的效果是类似的。

EGFR和HER2基因的20外显子突变在非小细胞肺癌的比例约是4%左右，这类患者使用靶向治疗效果不是很好。该研究包含90名EGFR基因常见突变病人，突变类型是19外显子缺失突变和L858R突变，EGFR常见突变的病人使用PD-1的效果不是很好。36名EGFR基因外显子20的突变，这里的病人是排除了T790M突变。16名病人是HER2基因20外显子突变。这些病人都是有免疫检查点抑制剂进行治疗。

STK11/LKB1基因

STK11/LKB1基因突变使得PD-L1阳性表达的非小细胞肺癌对免疫药物耐药。

之前有报道STK11/LBK1基因突变则会让肿瘤细胞PD-L1表达低，在KRAS突变的肺腺癌中对PD-1药物耐药。

2018年ASCO会议室报道了即便是PD-L1表达阳性的非鳞状非小细胞肺癌（表达大于1%），如果STK11/LBK1基因突变，则患者使用PD-1或PD-L1药物的治疗应答率是0，中位无进展生存时间和总生存时间为1.7个月和11.1个月，而STK11/LBK1基因完整则治疗应答率是34.5%，中位无进展生存时间和总生存时间为19.3个月和26.5个月。

研究者提议将STK11/LBK1基因突变状态纳入PD-1类免疫药物疗效预判标志物范畴，与TMB和MSI、PD-L1表达一起来预判免疫治疗的疗效。

KRAS基因突变

KRAS基因G12V突变的病人使用PD-1可能会获得部分缓解。

20名KRAS基因突变的不同位点的非小细胞肺癌患者使用免疫药物治疗，使用的药物和比例分别是。65%使用纳武单抗，25%使用派姆单抗，10%使用阿特珠单抗。这些病人有的是一线使用免疫药物，有的是二线或三线使用。

这20名患者使用免疫药物的疾病控制率是83.5%，肿瘤病灶显著缩小达到部分缓解的是67%，其中中位无进展生存时间是9.5个月，总生存时间是35个月。

CDNK2A基因突变

CDKN2A基因突变患者可能使用免疫治疗效果较好，不过这需要做进一步的深入研究。

CDKN2A基因是一个著名的抑癌基因，在非小细胞肺癌经常见该基因突变。该临床研究包含197名病人，29名病人有CDKN2A基因突变，比例为24.8%。32个是缺失突变，4个为体细胞突变，3个是失活突变，也就是都是有害的变异。存在CDKN2A基因变异的病人中有83.7%的是腺癌，10.2%的病人是鳞癌，6.1%的病人未知分型。与CDKN2A发生共同突变的基因和频率分别为CDKN2B（61%），TP53（51%），KRAS（35%），EGFR（14.2%），STK11（12.2%），MET（10%），PIK3CA（10%），HER2（8%），ALK（4%），BRAF（2%）。

但是61.5%的CDKN2A基因变异的非小细胞肺癌病人存在PD-L1高表达，即表达大于50%。而且肿瘤突变负荷TMB也往往可能较高，8.77突变/Mb。

BRAF突变

免疫治疗对BRAF突变的非小细胞肺癌患者效果有限，但是样本数量较少，还需要进一步实验。

2018年的ASCO会议报道了一项与BRAF改变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗结果有关的回顾性队列研究。该研究通过新一代基因测序鉴定出存在BRAF突变或扩增，共入组了37例非小细胞肺癌患者。16例患者发生BRAF V600E突变，16例患者发生非V600E突变，5例患者发生BRAF扩增。

在接受一线化疗的26名患者中，中位无进展生存期为6.2个月，而3个接受一线免疫治疗患者的中位无进展生存期只有1.3个月。一线化疗的总生存期为19个月，而一线免疫治疗的总体生存期为9.9个月。二线化疗与二线免疫治疗相比，中位无进展生存期分别为9.1个月和2.5个月。三线化疗的中位无进展生存期与三线免疫治疗相比为5.3个月和0.4个月。

能否使用PD-1/PD-L1抑制剂，不单单要看生物标志物，基因突变也是很重要的参考选择项，所以我们要多方面进行考虑。