抗癌前沿 | 协和博士带你扒一扒：宫颈癌常用化疗药物及原理

' k% ^1 k9 Q9 O

- M0 K+ E1 t* d5 w( M
4 g% j4 C  I# B0 j2 h  }& X

2 ]% ~. `0 v: }6 J' t2 N. |( w

文 | Smiley，北京协和医学院基础医学在读博士

: R6 S2 J0 x8 O- Z

宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤。原位癌高发年龄为30至35岁，浸润癌为45至55岁，且近年来发病有年轻化的趋势，是女性健康的主要杀手之一。对于复发和晚期宫颈癌，化疗是很常用的治疗方案，那么宫颈癌的化疗药物都有哪些，它们发挥治疗作用的原理又是什么呢？

一. 顺铂类

顺铂可谓化疗药物界的扛把子，很多肿瘤的一线化疗方案都以顺铂为基石。顺铂可以和细胞核内的DNA碱基结合，造成DNA损伤，破坏DNA复制和转录，从而抑制细胞的增殖分裂或促进细胞凋亡，而癌细胞比正常细胞的增殖合成更加迅速，所以癌细胞对顺铂毒性作用就更为敏感。

二. 非顺铂类

1. 烷基类（环磷酰胺，异环磷酰胺）

环磷酰胺进入人体后，需要通过吸收进入肝脏中，被肝脏分解成活化型的磷酸氨氮起作用，与DNA发生交叉联结，抑制DNA合成，从而抑制细胞分裂增殖。

  S* @3 L5 N6 x: d: @5 B7 x

2. 蒽环类

常见的是阿霉素，又叫柔比星，通过插入DNA链中阻断DNA合成。此外，该类药物对拓扑异构酶的毒性也可以抑制DNA的合成，使DNA损失断裂，使肿瘤细胞无法复制或者死亡。

Tips：化疗药的DNA合成毒性是如何影响细胞活性呢？

细胞的扩增是通过细胞分裂实现的，一个细胞分裂成两个，在分裂之前，需要把细胞里的DNA复制一份，分给两个细胞，如果DNA不能复制，细胞分裂就不能完成，细胞也就无法扩增，甚至启动凋亡程序自杀掉。

3 K) Q% L* F! I

人类的DNA是一个典型的“双螺旋”结构，由一些蛋白质组合形成染色体，然后螺旋缠绕在一起存在细胞核中。当DNA在复制的时候需要把螺旋解开，这就好像两股绳子拧在一起，当把两条绳子扯开的时候就很容易打结。而拓扑异构酶的功能就是在DNA的复制过程中把两股DNA从一个位置剪开，使这个双螺旋结构可以顺利分开一段，复制完以后再重新连接上。当拓扑异构酶受到抑制时，DNA就无法顺利复制，也就无法完成细胞分裂。

8 [. i% Y- P, b$ D' \) O

3. 紫杉醇类（包括紫杉醇、多烯紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇、紫杉醇脂质体）

整体上来讲，紫杉醇类化疗药物通过促进微管聚合和稳定已经聚合的微管，使细胞内积聚大量微管，从而使细胞停止于有丝分裂期，阻断了细胞的正常分裂过程。

紫杉醇的粗提物在1963年由美国化学家瓦尼（M.C. Wani）和沃尔（Monre E. Wall）首次从红豆杉的树皮和木材中分离得到。

( B2 i/ i0 X7 I- a' J

a. 紫杉醇：紫杉醇有广泛的抗实体瘤的活性，是从红豆杉类植物中提取的天然抗癌药物。

b. 二代紫杉醇：多烯紫杉醇是二代紫杉醇类抗癌药的代表，抗癌活性高于紫杉醇，生物利用度也更高，细胞内的潴留时间更长。

% p7 u: g/ y* M+ j' e* I

c. 白蛋白结合型紫杉醇：将紫杉醇和人血白蛋白经高压振动技术制成纳米颗粒，1个白蛋白分子与7个紫杉醇分子结合，通过细胞膜上的白蛋白受体Gp60和肿瘤组织中富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白的作用，可以促进药物进入肿瘤细胞内，增加化疗疗效。

* K+ g6 Y7 q7 n% G+ N4 E! q

d. 紫杉醇脂质体：将紫杉醇包埋在脂质体微粒中从而提高药物的治疗指数，减少药物的治疗剂量和降低药物的毒性。

2 }, V, R9 [& J- X

Tips：化疗药的微管毒性是如何影响细胞活性的？

& w. T: Q/ k) a

微管是细胞内的一种动态结构，由微管蛋白不断地组合分开来形成细胞内的骨架并介导细胞内的物质运输和运动。这就像是超能陆战队中Hiro发明的microbot一样，很多个迷你机器人在一起可以组成不同的形状，但在变换新的形状之前需要先把原来的形状分解开。而微管蛋白就像是microbot，在细胞分裂时形成不断变化的微管引导染色体分开进入到两个细胞中。而紫杉醇就是这个过程中阻止微管蛋白从上一个状态分开，因此就不能进入下一个状态，从而抑制了细胞的分裂。

4. 喜树碱

喜树碱是拓扑异构酶I（TOPI）的抑制剂，能够在细胞分裂间期中S期DNA复制时，阻止双链DNA断裂，并将可逆的可解离复合物转变成不可逆的复合物，导致细胞周期停滞不能分裂和细胞凋亡。

喜树是国家二级重点保护的野生植物，其果或根皮中所含喜树碱及其衍生物，具有较强的抗癌活性。

5. 依托泊苷

依托泊苷是通过拓扑异构酶II（TOPII）介导DNA断裂，之后抑制TOPII重新连接断裂的DNA的能力，致使细胞基因组DNA发生双链断裂，从而导致细胞变异或是启动一系列导致细胞死亡的事件。

* M+ `/ F+ A1 h! l  M/ d* w

6. 长春花碱类

夹竹桃科的长春花其实是家养绿植和城市花卉中的熟悉面孔，兼具药用和观赏价值。

, e* M4 ]0 d3 ~. l$ G

a. 长春碱：从长春花叶中提取分离得到的抗细胞增殖的天然生物碱。可以引起细胞核崩溃，还可以干扰细胞膜对氨基酸的转运，抑制蛋白质合成，同时可以通过抑制RNA转录酶的活力而抑制RNA的合成，通过多方面将细胞杀死。

b. 长春新碱：从长春花中分离得到的生物碱，除了与长春碱相同的机制外，还可以选择性地集中在癌组织中。

c. 长春地辛：以长春碱为非正版，通过化学合成得到的长春碱酰胺，也就是长春地辛。抑制细胞内微管蛋白的聚合，从而抑制细胞分裂。

d. 长春瑞滨：通过将长春碱和文朵灵碱偶联的办法，得到的八元长春碱的化合物去甲长春花碱，也就是长春瑞滨。神经毒性较低。

% [  A9 }6 v- t% Q% g1 o2 P7. 培美曲塞：抗叶酸抗代谢药物，抑制包括嘧啶和嘌呤合成中的多种酶，使DNA复制时没有非正版可用，从而抑制DNA合成并抑制肿瘤细胞生长。
0 a& Q5 p# F+ H5 v6 _
- ?" |$ m9 a) D, [% a

Tips：化疗药抗叶酸代谢是如何影响细胞活性的？

8 K" V, e- s; r  c5 ?" P* s

DNA的基本组成单位是核苷酸，核苷酸是由三部分组成：磷酸基团，五碳糖以及碱基。细胞分裂时，需要先将DNA复制一份，DNA在复制时需要一个个核苷酸连接复制形成新的DNA链。叶酸又叫维生素B9，是碱基合成的非正版，当叶酸代谢失调时，碱基就不能合成，DNA复制的非正版没有了，细胞就无法进行正常的细胞分裂，从而抑制细胞的生长。

三. 靶向药

1. 靶向血管生成

a. 贝伐单抗：VEGF（血管表皮生长因子）的单克隆抗体，可以抑制血管表皮生长因子的功能，使血管生成受到抑制，而肿瘤细胞在扩增的过程中需要丰富的血管供能，因此通过抑制血管的生成抑制肿瘤的生长。

b. 布立尼布：VEGFR（血管表皮生长因子受体）抑制剂，通过抑制血管内皮生长因子受体的功能，抑制血管的生成，从而抑制肿瘤的生长。

c. 血管内皮抑制素（恩度）：抑制血管内皮细胞迁移从而抑制血管的再生实现抑制肿瘤生长的功能。

2. 靶向多种信号通路

, a7 B$ G7 n( F- x& P/ R

a. 帕唑帕尼：抑制VEGFR ，PDGFR（血小板生长因子受体）和 C-kit（酪氨酸激酶受体之一）

: O& Z: U+ {# @; ^8 @; @

b. 舒尼替尼：VEGFR抑制剂,同时靶向C-KIT, PDGFR

' a* h$ G9 S/ y, P' e

c. 伊马替尼：抑制ABL酪氨酸激酶，PDGFR 和C-kit。

四. 化疗联合用药
在晚期和复发宫颈癌中，经常会使用联合化疗的方案，常用的包括以顺铂为基础的联合化疗和非顺铂为基础的联合化疗。
: H" l  j- c4 I7 [4 k4 M
* y2 l+ n5 F  d. {

1. 顺铂为基础的联合化疗，比如

FP（顺铂与5-氟尿嘧啶）

TP（顺铂与紫杉醇）

BP（博来霉素与顺铂）

BVP（博来霉素，长春碱与顺铂）

BIP(博来霉素，异环磷酰胺，顺铂)

MVAC（甲氨蝶呤，长春新碱，阿霉素，顺铂）

TIP（紫杉醇，异环磷酰胺，顺铂）

/ j- Z3 M+ C, V' k. Z

2. 非顺铂类的联合用药，比如

多烯紫杉醇联合吉西他滨

紫杉醇联合异环磷酰胺

已经有一系列的临床试验对不同的化疗药物以及化疗组合方案进行了试验，下图供大家参考。图表列出了不同的化疗方案的临床试验数据总结。横坐标代表该化疗方案的ORR（客观反应率），纵坐标代表不同化疗方案的OS（总体生存时间，单位是月）。

% e3 T/ u1 {- t% j

五. 参考文献

1，Developments in the systemic treatment of metastatic cervical cancer，Giannis Mountzios，Cancer Treatment Reviews，2013

2，Effects of different chemotherapy regimens on survival for advanced cervical cancer: Systematic review and meta-analysis，Spyridon Tzioras，Cancer Treatment Reviews，2007

3，Chemotherapy for recurrent cervical cancer，D. Pectasides，Cancer Treatment Reviews，2008

4，顺铂耐药机制的研究进展，复旦大学附属中山医院胸外科，陈力，2011

5，紫杉醇的抗癌机理及其应用，北京大学，祝融峰，2011

6，喜树碱抗肿瘤作用机制研究进展，安徽医科大学药学院，赵斌，2006

7，阿霉素毒副作用机制及其纺织研究进展，东南大学附属南京江北人民医院，时长淮，2013

8，以DNA拓扑异构酶II为靶点的抗癌药物依托泊苷，张权，2012

8 T$ V# ]5 N+ f6 F9 O3 n

3 T2 f; }( C9 w+ G

+ Q0 `' x3 g/ b% _: p- h/ B" B0 M

化疗还是杀敌一千，自损八百的战法呀，癌症让人无奈！