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本帖最后由 donglei 于 2017-4-7 10:13 编辑
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- J/ R" N |) G" TClonal Evolutionary Analysis during HER2 Blockade in HER2-Positive Inflammatory Breast Cancer: A Phase II Open-Label Clinical Trial of Afatinib +/- Vinorelbine PLoS Med IF:13.585
, h( d2 _+ H: e! m$ V8 a5 A. f' I文章概述; ~! [* p2 q& y' u/ \* J2 Z
1.II期开放式临床试验:HER2阳性炎性乳腺癌患者,阿法替尼单药 vs. 阿法替尼+长春瑞滨,单药治疗前后组织样本前瞻性全外测序;
! t) _7 [ ~* A! h. }2.阿法替尼单药治疗临床获益率35%,阿法替尼+长春瑞滨临床获益率20%,所有患者均存在治疗相关不良反应;! s+ I0 @7 l7 `# u8 P
3.与非炎性乳腺癌相比,炎性乳腺癌基因突变率升高(TP53),新抗原增加;
% s' I! D5 b# S" v6 E4.治疗前后组织样本基因组变异结构具有一定稳定性,单药治疗前后克隆进化存在两种模式: branched evolution,shifting clonal structure
# A* O) U! ]4 ]# u. p文章亮点8 o9 J" |3 e0 y8 [7 l1 K: v
1.着眼于乳腺癌中恶性程度较高、已知信息较少的炎性乳腺癌(IBC)进行研究,一定程度上分析了非炎性乳腺癌(NIBC)与IBC之间的差异;+ r( W$ ]$ F! |! g+ [
2.EGFR、HER2双靶点抑制剂阿法替尼跨适应症应用探索;# w0 E' G" D, w! R7 Q4 O+ ]
3.临床试验+基因组分析,结合临床信息从分子水平解析IBC特征;$ t+ @6 V: n- n8 t( J0 a
4.治疗前后节点取样,探究IBC阿法替尼单药治疗前后克隆进化过程0 W- S# T- Q, ]4 |) E: [ }" ]; S
1.研究背景
V: k5 i) l% p% A1.IBC是一种发病年龄小、高侵袭性、不良预后、高转移性的乳腺癌亚型,总体发病率约占乳腺癌的1~6%;
* z) w( i$ U0 z( b! N2.前期报道中,IBC突变频谱与NIBC相比有所不同,但整体景观仍未可知;
4 c+ T# P; v( a& `, d3.一些临床试验中,已有证据表明阿法替尼能使转移性乳腺癌患者获益(BIBW 2992,LUX-Breast 1)。" O' H- K+ s' `5 ]4 u9 F& @
2. 试验设计: P! ^: _1 z4 {" v
研究流程
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# j2 i2 W1 @% l$ E1.26名患者接受阿法替尼单药治疗(Part A);疾病进展后,10名患者接受阿法替尼+长春瑞滨联合治疗(Part B); k5 A1 U- i! ]
2.22名患者拥有治疗前组织样本,13名患者拥有治疗前后匹配组织样本; x' y) E9 Y' F9 R" A
3. 试验结果分析# M9 W- K0 K8 @
患者临床获益比较
+ f( O) E( f: J: ^$ ?# E
: U2 c$ D; U, \& u1.单药治疗临床获益率35%,PFS中值110.5 days;26名患者中有7名接受过曲妥珠单抗治疗,在接受与未接受群体中阿法替尼临床获益率分别为0%(0/7)、47%(9/19),PFS中值分别为64 days、151 days( z$ k/ U+ j# y- {7 m, v
2.联合治疗临床获益率20%,PFS中值106.0 days;10名患者中有4名接受过曲妥珠单抗治疗,在接受与未接受群体中阿法替尼临床获益率分别为50%(2/4)、0%(0/6)
/ ?8 `# n( }/ p* f不良反应汇总
1 D; u! R4 P0 Y2 k7 @
" J' s: e; |' _4 r- ^7 f7 E- l8 ]1.无论是单药治疗还是联合治疗,不良反应率均达到100%
8 C' }! i9 {& [$ Y& G+ D2.3级以上不良反应率偏高(38%、70%)$ T9 `- A9 T Z6 v1 c, q8 O
3.单药治疗过程中,最常见不良反应及3级以上均为腹泻;联合治疗过程中,最常见不良反应为中性粒细胞减少及腹泻,最常见3级以上不良反应为中性粒细胞减少
# J9 D F$ o( { H7 _8 U0 Q4. HER2阳性IBC突变频谱分析! r2 v/ S3 U3 i4 i/ w, ~
22名患者疗前样本突变频谱分析7 y- Y9 E2 \5 s1 M
* e1 c7 W# t/ i. z1.平均突变数:134.5(30–468),最常见突变基因为TP53(86.4% ,19/22)
4 l: k8 p# t g+ Y1 \, X2.PI3K/AKT/mTOR通路相关基因突变率较高) V! I; A* }; J! h5 }% q% Q; N- ^
3.ERBB2扩增率并非100%,可能由于肿瘤异质性或正常组织污染造成) d! r) p! X X! ? I2 K& T% X4 y
: d( q* ?+ |- I9 B. \' L1.GISTIC分析确定了HER2阳性IBC患者染色体上4个常见扩增区域,及12个常见缺失区域
1 D- C2 |+ C$ f* p3 r0 Y( \( `' E2.与NIBC相比,IBC非同义突变率上升,新抗原增加,TP53突变率上升8 A* b- G4 ~" o6 B. L. s/ Z
5. 治疗过程中的克隆进化分析
- R" M# K% `% l# D3 @& C13对配对组织样本基因组分析$ m* {3 U# U& g
% Z5 E' _5 J2 q, Q0 a1.疗后13组织样本平均突变数181.4 (50–505),其中79.1% ± 12.0%突变与疗前配对样本共有4 E0 `0 c9 B5 e# e% b
2.治疗前后拷贝数变化也具有很强的一致性;分级群聚结果显示,肿瘤组织样本通过患者来源而并非治疗状态聚合 w6 J/ C2 s7 k6 x+ n4 T/ S! H
两种克隆进化模式
7 a/ M& R# \+ g/ a( A
7 I# K6 p, g. e0 }2 @" y! qT1:疗前节点样本 T2:疗后节点样本 CCF:cancer cell fraction Clonal cluster::T1、T2 CCF均接近1.0的肿瘤细胞克隆群(图中数字1代表,其余均为Subclonal cluster)
9 Y7 u( J, Q$ E! H4 }; Z1.除主克隆外,亚克隆分别为两节点组织特有
- P8 m3 S! b) d" d2.主克隆、亚克隆均为两节点组织共有,仅CCF在治疗过程中有升高或降低
0 @6 o* N: t# Z& P5 `, ~7 D' T6. 讨论! H$ W2 [+ b- t: z# T! D
1.阿法替尼单药或联合长春瑞滨均能使HER2阳性IBC患者获益
- L% ?7 s$ o. H0 e" a6 A5 ?9 Z& F2.HER2阳性IBC具有更高的突变及新抗原负荷,与NIBC相比,TP53突变率偏高是其显著的突变频谱特征
# m: o3 [) b- p4 g+ w+ w- F3.该研究中,治疗前后配对组织基因组分析没有发现突出的耐药性克隆,表观遗传学及微环境可能是IBC耐药性研究的未来方向
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