［文献解读］炎性乳腺癌抗HER2治疗过程中的克隆进化

; t9 D. o  P& u$ l. c7 u, ]% d, X

Clonal Evolutionary Analysis during HER2 Blockade in HER2-Positive Inflammatory Breast Cancer: A Phase II Open-Label Clinical Trial of Afatinib +/- Vinorelbine     PLoS Med IF:13.585

6 I7 M" X! o5 f, U0 }8 d8 k- m6 M文章概述
  _' N) `* _+ p" T. y  v1 [, d- E. o/ m1.II期开放式临床试验：HER2阳性炎性乳腺癌患者，阿法替尼单药 vs. 阿法替尼+长春瑞滨，单药治疗前后组织样本前瞻性全外测序；
2.阿法替尼单药治疗临床获益率35%，阿法替尼+长春瑞滨临床获益率20%，所有患者均存在治疗相关不良反应；
6 @4 E" q# c! S  K! m! W3.与非炎性乳腺癌相比，炎性乳腺癌基因突变率升高（TP53），新抗原增加；
5 K8 _0 U7 n( F4.治疗前后组织样本基因组变异结构具有一定稳定性，单药治疗前后克隆进化存在两种模式： branched evolution，shifting clonal structure
+ T2 u, X/ o0 R/ ]! D文章亮点
* V  I, s* A% B5 v, G% K" q& z1.着眼于乳腺癌中恶性程度较高、已知信息较少的炎性乳腺癌（IBC）进行研究，一定程度上分析了非炎性乳腺癌（NIBC）与IBC之间的差异；
2.EGFR、HER2双靶点抑制剂阿法替尼跨适应症应用探索；
& @1 x  m6 ~. a! I, v3 P( k3 V1 i3.临床试验+基因组分析，结合临床信息从分子水平解析IBC特征；
( i; `5 Q6 P' q3 y4.治疗前后节点取样，探究IBC阿法替尼单药治疗前后克隆进化过程
$ k# k4 x. }/ w0 b4 ?1.研究背景
1.IBC是一种发病年龄小、高侵袭性、不良预后、高转移性的乳腺癌亚型，总体发病率约占乳腺癌的1~6%；
2.前期报道中，IBC突变频谱与NIBC相比有所不同，但整体景观仍未可知；
- C, a) a) n+ P% C1 _; ]3.一些临床试验中，已有证据表明阿法替尼能使转移性乳腺癌患者获益（BIBW 2992，LUX-Breast 1）。
2. 试验设计
& u& P: Z. Z6 S# F研究流程

+ F- o: W% z' @' ?6 O# L3 g1.26名患者接受阿法替尼单药治疗（Part A）；疾病进展后，10名患者接受阿法替尼+长春瑞滨联合治疗（Part B）
& F1 o. f' A/ Y! i3 H" F% h2.22名患者拥有治疗前组织样本，13名患者拥有治疗前后匹配组织样本
( F1 u6 P* ?' D0 f9 s0 Y3. 试验结果分析
0 p2 j$ ~% N' Y( y1 c2 M患者临床获益比较

. R7 M0 a: U6 E/ Z% A3 K. L  _1.单药治疗临床获益率35%，PFS中值110.5 days；26名患者中有7名接受过曲妥珠单抗治疗，在接受与未接受群体中阿法替尼临床获益率分别为0%（0/7）、47%（9/19），PFS中值分别为64 days、151 days
2.联合治疗临床获益率20%，PFS中值106.0 days；10名患者中有4名接受过曲妥珠单抗治疗，在接受与未接受群体中阿法替尼临床获益率分别为50%（2/4）、0%（0/6）
5 u8 T3 P7 ~+ a8 m不良反应汇总

/ j  I# d. Z+ _7 y# W! J6 K# s: ~1.无论是单药治疗还是联合治疗，不良反应率均达到100%
. D' ^1 G6 Y) h; A% C2.3级以上不良反应率偏高（38%、70%）
3.单药治疗过程中，最常见不良反应及3级以上均为腹泻；联合治疗过程中，最常见不良反应为中性粒细胞减少及腹泻，最常见3级以上不良反应为中性粒细胞减少
4 }/ H; X: Q8 Y. t, Z/ z4. HER2阳性IBC突变频谱分析
$ X" y4 d. d) Q- c22名患者疗前样本突变频谱分析
* d* u6 i7 {3 Z2 a6 j2 m4 a
1.平均突变数：134.5（30–468），最常见突变基因为TP53（86.4% ，19/22）
# V( S: j; T$ F2 T. W# B' J1 }2.PI3K/AKT/mTOR通路相关基因突变率较高
3.ERBB2扩增率并非100%，可能由于肿瘤异质性或正常组织污染造成
5 Y0 ~: W( w3 r  |/ @* ~
1.GISTIC分析确定了HER2阳性IBC患者染色体上4个常见扩增区域，及12个常见缺失区域
2.与NIBC相比，IBC非同义突变率上升，新抗原增加，TP53突变率上升
- n6 O( U4 S5 @- [$ |! W- a5. 治疗过程中的克隆进化分析
13对配对组织样本基因组分析

1.疗后13组织样本平均突变数181.4 （50–505），其中79.1% ± 12.0%突变与疗前配对样本共有
2.治疗前后拷贝数变化也具有很强的一致性；分级群聚结果显示，肿瘤组织样本通过患者来源而并非治疗状态聚合
' M5 L& w% [- J* h! {6 F/ ^两种克隆进化模式

7 y0 @! O# `5 s" i5 s7 a6 mT1：疗前节点样本   T2：疗后节点样本     CCF：cancer cell fraction     Clonal cluster:：T1、T2 CCF均接近1.0的肿瘤细胞克隆群（图中数字1代表，其余均为Subclonal cluster）
1.除主克隆外，亚克隆分别为两节点组织特有
2.主克隆、亚克隆均为两节点组织共有，仅CCF在治疗过程中有升高或降低
6. 讨论
  q# g  k0 [% v' s5 ]  D1.阿法替尼单药或联合长春瑞滨均能使HER2阳性IBC患者获益
2.HER2阳性IBC具有更高的突变及新抗原负荷，与NIBC相比，TP53突变率偏高是其显著的突变频谱特征
+ \9 z$ ]  K% L6 S& B1 ^3.该研究中，治疗前后配对组织基因组分析没有发现突出的耐药性克隆，表观遗传学及微环境可能是IBC耐药性研究的未来方向
转自吉因加科技微信订阅号
" F2 t( e- e2 v7 S6 a- }
6 Q" P# _+ D$ t- C9 c/ E( C