［文献解读］炎性乳腺癌抗HER2治疗过程中的克隆进化

Clonal Evolutionary Analysis during HER2 Blockade in HER2-Positive Inflammatory Breast Cancer: A Phase II Open-Label Clinical Trial of Afatinib +/- Vinorelbine     PLoS Med IF:13.585

) M* A6 y; w  Y( j+ o! b, q' S文章概述
1.II期开放式临床试验：HER2阳性炎性乳腺癌患者，阿法替尼单药 vs. 阿法替尼+长春瑞滨，单药治疗前后组织样本前瞻性全外测序；
2 `7 g9 L% w- w8 `2.阿法替尼单药治疗临床获益率35%，阿法替尼+长春瑞滨临床获益率20%，所有患者均存在治疗相关不良反应；
/ g& T1 u* v' ]  }" ?: s6 b3.与非炎性乳腺癌相比，炎性乳腺癌基因突变率升高（TP53），新抗原增加；
4.治疗前后组织样本基因组变异结构具有一定稳定性，单药治疗前后克隆进化存在两种模式： branched evolution，shifting clonal structure
" s$ E! C2 V" E  g8 L4 f文章亮点
1.着眼于乳腺癌中恶性程度较高、已知信息较少的炎性乳腺癌（IBC）进行研究，一定程度上分析了非炎性乳腺癌（NIBC）与IBC之间的差异；
, R; u) Y7 O$ d: H2.EGFR、HER2双靶点抑制剂阿法替尼跨适应症应用探索；
; D: I9 X7 U# L1 ~0 M3.临床试验+基因组分析，结合临床信息从分子水平解析IBC特征；
4.治疗前后节点取样，探究IBC阿法替尼单药治疗前后克隆进化过程
3 a$ v$ A. ^" a' ~) i1.研究背景
1.IBC是一种发病年龄小、高侵袭性、不良预后、高转移性的乳腺癌亚型，总体发病率约占乳腺癌的1~6%；
. z$ a1 M' x2 D2 l2.前期报道中，IBC突变频谱与NIBC相比有所不同，但整体景观仍未可知；
! \; I- _6 i1 l. \. F. f3.一些临床试验中，已有证据表明阿法替尼能使转移性乳腺癌患者获益（BIBW 2992，LUX-Breast 1）。
) H( G6 g/ d4 m; o$ l5 |2. 试验设计
研究流程
; ~) j+ @' a6 \- a
& {' a4 o+ p; o1.26名患者接受阿法替尼单药治疗（Part A）；疾病进展后，10名患者接受阿法替尼+长春瑞滨联合治疗（Part B）
2.22名患者拥有治疗前组织样本，13名患者拥有治疗前后匹配组织样本
; M. _8 I) R9 x3 l3. 试验结果分析
/ y; u, _6 x. w* o* U- V. q' ?  p患者临床获益比较

+ _8 g( T  \5 {% o# J. ]; |+ {1.单药治疗临床获益率35%，PFS中值110.5 days；26名患者中有7名接受过曲妥珠单抗治疗，在接受与未接受群体中阿法替尼临床获益率分别为0%（0/7）、47%（9/19），PFS中值分别为64 days、151 days
  y: N, U) d4 g2 c2.联合治疗临床获益率20%，PFS中值106.0 days；10名患者中有4名接受过曲妥珠单抗治疗，在接受与未接受群体中阿法替尼临床获益率分别为50%（2/4）、0%（0/6）
3 W& d4 s& {) _不良反应汇总

  |9 M' M) o" j- s( D* c1.无论是单药治疗还是联合治疗，不良反应率均达到100%
( S( U  s( X; b* x" L, X0 L, m6 A2.3级以上不良反应率偏高（38%、70%）
% i  w/ \, c% i1 f* B3.单药治疗过程中，最常见不良反应及3级以上均为腹泻；联合治疗过程中，最常见不良反应为中性粒细胞减少及腹泻，最常见3级以上不良反应为中性粒细胞减少
% ?) f6 e$ t5 y: b4. HER2阳性IBC突变频谱分析
0 B/ t: S8 d4 S2 @1 j, Y5 g22名患者疗前样本突变频谱分析

! d/ s/ H* ~% u% e% J+ i1.平均突变数：134.5（30–468），最常见突变基因为TP53（86.4% ，19/22）
$ z/ j  |1 h* A2.PI3K/AKT/mTOR通路相关基因突变率较高
) L  c" ^; d8 M0 C3.ERBB2扩增率并非100%，可能由于肿瘤异质性或正常组织污染造成
( j. T% D, ?) Z; @. v9 O9 C
1 ^2 H, q- G* e7 O1.GISTIC分析确定了HER2阳性IBC患者染色体上4个常见扩增区域，及12个常见缺失区域
- n  V+ K5 `% y6 }2 b5 R- o2.与NIBC相比，IBC非同义突变率上升，新抗原增加，TP53突变率上升
4 `+ R1 S* v$ _5 f5. 治疗过程中的克隆进化分析
% |9 ]8 u' V1 A% m) l13对配对组织样本基因组分析
/ p! y/ q# M! g6 ?9 x3 \* J9 M- u
1.疗后13组织样本平均突变数181.4 （50–505），其中79.1% ± 12.0%突变与疗前配对样本共有
3 o& z2 m4 n$ ]- v2 B+ c2.治疗前后拷贝数变化也具有很强的一致性；分级群聚结果显示，肿瘤组织样本通过患者来源而并非治疗状态聚合
两种克隆进化模式

T1：疗前节点样本   T2：疗后节点样本     CCF：cancer cell fraction     Clonal cluster:：T1、T2 CCF均接近1.0的肿瘤细胞克隆群（图中数字1代表，其余均为Subclonal cluster）
4 d! i) G0 x; Y/ E4 s1.除主克隆外，亚克隆分别为两节点组织特有
2.主克隆、亚克隆均为两节点组织共有，仅CCF在治疗过程中有升高或降低
% V8 N  t- J; V# F0 x/ M6. 讨论
1.阿法替尼单药或联合长春瑞滨均能使HER2阳性IBC患者获益
) `, e7 i9 f+ ~" q* E8 n2.HER2阳性IBC具有更高的突变及新抗原负荷，与NIBC相比，TP53突变率偏高是其显著的突变频谱特征
! @9 C" l; r) o9 }4 N) p5 ^9 {3.该研究中，治疗前后配对组织基因组分析没有发现突出的耐药性克隆，表观遗传学及微环境可能是IBC耐药性研究的未来方向
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