肿瘤标志物的小知识

　　肿瘤标志物(Tumor markers，TM) 是恶性肿瘤发生和增殖过程中，肿瘤细胞基因表达而合成分泌的，或由机体对肿瘤反应而异常产生或升高的，反映肿瘤存在和生长的一类物质，存在于病人的、、细胞或组织中，可用生物化学，学及分子生物学等方法测定，对肿瘤的辅助诊断、鉴别诊断、观察疗效、监测复发和预后评价具有临床价值。
　　但是，现用的肿瘤标志物敏感性和特异性均有限，对肿瘤早期阶段 (Ⅰ，Ⅱ期) 的阳性率低，至今尚未发现“金标准”的肿瘤标志物。并且，有些肿瘤细胞可产生多种标志物，单一的肿瘤标志物难以准确反映肿瘤的复杂性。

　　为什么要检测肿瘤标志物

　　检测肿瘤标志物的目的价值在于：发现原发肿瘤，高危人群的筛查，良恶性肿瘤的鉴别诊断，肿瘤发展程度的判断，肿瘤治疗效果的观察及评价，肿瘤复发及预后预测等。

　　需要指出的是，受当前技术水平所限，除了根据AFP筛查原发性肝癌、CA19-9诊断胰腺癌和PSA监测前列腺癌等少数情况外，难以单独依据肿瘤标志物的升高进行肿瘤的诊断及疗效评价。多数患者还需要结合病理、影像、临床病情等因素，对病情进行综合判断。肿瘤标志物缺乏组织器官特异性，不能用于定位诊断。肿瘤标志物和肿瘤的类型、肿瘤的部位并不都是一一对应的关系，例如，乳腺癌和胃肠道肿瘤和肺癌均可引起CEA的升高。

　　肿瘤标志物异常升高，无明显症状和体征，需进行复查、随访。如持续增高，应及时确诊。肿瘤标志物辅助诊断的特异性不够强，不能单纯依据肿瘤标志物确诊肿瘤，但可提供进一步诊断线索。动态观察肿瘤标志物进行性升高具有明确诊断意义，良性疾病的标志物升高为一过性，恶性肿瘤的标志物升高为持续性。

　　监测疗效、复发转移是肿瘤标志物最重要的临床应用。肿瘤患者经手术，化疗或放疗后，特定的肿瘤标志物含量升降与疗效有良好的相关性，通过动态观察可反映肿瘤有无复发、转移。

　　常用肿瘤标志物的临床意义

　　肿瘤标志物的升高不能单独作为诊断肿瘤的依据标准，它的意义在于动态观察其变化规律作为判定疗效和监控病情的参考。

　　l 癌胚抗原(CEA)：癌胚抗原是从胎儿及结肠癌组织中发现的一种糖蛋白胚胎抗原，属于广谱性肿瘤标志物。血清CEA正常参考值<5μg/L。CEA在恶性肿瘤中的阳性率依次为结肠癌(70%)、胃癌(60%)、胰腺癌(55%)、肺癌(50%)、乳腺癌(40%)、卵巢癌(30%)、子宫癌(30%)。部分良性疾病直肠息肉，结肠炎，肝硬化，肺病疾病也有不同程度的CEA水平升高，但升高程度和阳性率较低。CEA属于粘附分子，是多种肿瘤转移复发的重要标志。

　　l 甲胎蛋白(AFP)：主要用于诊断原发性肝细胞癌及监测治疗效果。AFP是胚胎期肝脏和卵黄囊合成的一种糖蛋白，在正常成人血循环中含量极微<20μg/L。AFP是诊断原发性肝癌的最佳标志物，诊断阳性率为60%～70%。血清AFP>400μg/L持续4周，或200～400μg/L持续8周者，结合影像检查，可作出原发性肝癌的诊断。急慢性肝炎，肝硬化患者血清中AFP浓度可有不同程度升高，其水平常<300ug/L。生殖胚胎性肿瘤(睾丸癌，畸胎瘤)可见AFP含量升高。

　　l 癌抗原125(CA125)：CA125存在于上皮卵巢癌组织和病人血清中，是研究最多的卵巢癌标记物，在早期筛查、诊断、治疗及预后的应用研究均有重要意义。CA125对卵巢上皮癌的敏感性可达约70%。其他非卵巢恶性肿瘤(宫颈癌、宫体癌、子宫内膜癌、胰腺癌、肺癌、胃癌、结/直肠癌、乳腺癌)也有一定的阳性率。良性妇科病(盆腔炎、卵巢囊肿等)和早期妊娠可出现不同程度的血清CA125含量升高。CA125是监测浆液性卵巢癌病程及治疗效果的重要的肿瘤标志。卵巢癌转移患者CA125升高更明显，经治疗后CA125可明显下降，若不能恢复至正常范围，应考虑有残存肿瘤的可能。

　　l 糖类抗原19-9(CA19-9)：诊断胰腺癌的敏感性达82%。CA19-9是一种与胃肠道癌相关的糖类抗原，通常分布于正常胎儿胰腺、胆囊、肝、肠及正常成年人胰腺、胆管上皮等处。检测患者血清CA19-9可作为胰腺癌、胆囊癌等恶性肿瘤的辅助诊断指标，对监测病情变化和复发有很大意义。胃癌、结/直肠癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌等患者的血清CA19-9水平也有不同程度的升高。某些消化道炎症CA19-9也有不同程度的升高，如：急性胰腺炎、胆囊炎、胆汁淤积性胆管炎、肝炎、肝硬化等。

　　l 癌抗原50(CA50) CA50是胰腺和结、直肠癌的标志物，是最常用的糖类抗原肿瘤标志物，因其广泛存在胰腺、胆囊、肝、胃、结直肠、膀胱、子宫，它的肿瘤识别谱比CA19-9广，因此它又是一种普遍的肿瘤标志相关抗原，而不是特指某个器官的肿瘤标志物。CA50在多种恶性肿瘤中可检出不同的阳性率，对胰腺癌和胆囊癌的阳性检出率居首位，占94.4%;其它依次为肝癌(88%)、卵巢与子宫癌(88%)和恶性胸水(80%)等。可用于胰腺癌、胆囊癌等肿瘤的早期诊断，对肝癌、胃癌、结直肠癌及卵巢肿瘤诊断亦有较高价值。

　　l 糖类抗原72-4(CA72-4)：CA72-4是目前诊断胃癌的最佳肿瘤标志物之一，对胃癌具有较高的特异性，其敏感性可达28-80%，若与CA19-9及CEA联合检测可以监测70%以上的胃癌。CA72-4水平与胃癌的分期有明显的相关性，一般在胃癌的Ⅲ-Ⅳ期增高，对伴有转移的胃癌病人，CA72-4的阳性率更远远高于非转移者。CA72-4水平在术后可迅速下降至正常。在70%的复发病例中，CA72-4浓度首先升高。与其它标志物相比，CA72-4最主要的优势是其对良性病变的鉴别诊断有极高的特异性，在众多的良性胃病患者中，其检出率仅0.7%。结/直肠癌、胰腺癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌也有一定的阳性率。

　　l 糖类抗原242(CA242)：CA242是与胰腺癌、胃癌、大肠癌相关的糖脂类抗原，在胃癌、胰腺癌、结直肠癌中表达升高。血清CA242用于胰腺癌，大肠癌的辅助诊断，有较好的敏感性(80%)和特异性(90%)。肺癌，肝癌，卵巢癌患者的血清CA242含量可见升高。

　　l 糖类抗原15-3(CA15-3)：可作为乳腺癌辅助诊断，术后随访和转移复发的指标。对早期乳腺癌的敏感性较低(60%)，晚期的敏感性为80%，转移性乳腺癌的阳性率较高(80%)。其他恶性肿瘤也有一定的阳性率，如：肺癌、结肠癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、原发性肝癌等。

　　l 铁蛋白(SF)：铁蛋白升高可见于下列肿瘤：急性白血病、何杰金氏病、肺癌、结肠癌、肝癌和前列腺癌。检测铁蛋白对肝脏转移性肿瘤有诊断价值，76%的肝转移病人铁蛋白含量高于400μg/L，当肝癌时，AFP测定值较低的情况下，可用铁蛋白测定值补充，以提高诊断率。在色素沉着、炎症、肝炎时铁蛋白也会升高。升高的原因可能是由于细胞坏死，红细胞生成被阻断或肿瘤组织中合成增多。

　　l 前列腺特异抗原(PSA)：是目前公认的惟一具有器官特异性的肿瘤标志物，可用于监测前列腺癌的病程进展和疗效，判断预后，并可用于前列腺癌的筛查。 正常男性血清中PSA的含量很低，血清参考值<4μg/LSA具有器官特异性，但不具有肿瘤特异性。诊断前列腺癌的阳性率为80%。良性前列腺疾病也可见血清PSA水平不同程度升高。血清PSA测定是前列腺癌术后复发转移和疗效观察的监测指标。在血液中以两种形式存在：结合PSA和游离PSAF-PSA/T-PSA比值是鉴别前列腺癌和良性前列腺疾病的有效指标。F-PSA/T-PSA>0.25多为良性疾病;F-PSA/T-PSA<0.16高度提示前列腺癌。

　　l β2微球蛋白(β2-MG)β2微球蛋白(β2-microglobulin，β2-m)：表达在大多数有核细胞表面。临床上多用于诊断淋巴增殖性疾病，如白血病、淋巴瘤及多发性骨髓瘤。其水平与肿瘤细胞数量、生长速率、预后及疾病活动性有关。此外，根据此水平还可用于骨髓瘤患者分期。血清β2-MG可以在肾功能衰竭、炎症及多种疾病中均可增高。故应排除由于某些炎症性疾病或肾小球滤过功能减低所致的血清β2-MG增高。

　　l 鳞状上皮细胞癌抗原(SCCA)：是从宫颈鳞状上皮细胞癌组织提取的肿瘤相关抗原TA-4，正常人血清含量极微<2.5μg/L。SCCA是鳞癌的肿瘤标志物，适用于宫颈癌、肺鳞癌、食管癌、头颈部癌，膀胱癌的辅助诊断，治疗观察和复发监测。

　　l 神经元特异性烯醇化酶(NSE)：NSE为烯醇化酶的一种同工酶。NSE是小细胞肺癌(SCLC)的肿瘤标志物，诊断阳性率为91%。有助于小细胞肺癌和非小细胞肺癌(NSCLC)的鉴别诊断。对小细胞肺癌的疗效观察和复发监测也有重要价值。神经母细胞瘤，神经内分泌细胞瘤的血清NSE浓度可明显升高。

　　l 细胞角蛋白19(Cyfra21-1)：Cyfra21-1是细胞角蛋白-19的可溶性片段。Cyfra21-1是非小细胞肺癌，特别是肺鳞癌的首选标志物。与CEA和NSE联合检测对肺癌的鉴别诊断，病情监测有重要价值。Cyfra21-1对乳腺癌，膀胱癌，卵巢癌也是很好的辅助诊断和治疗监测指标。

　　l 核基质蛋白-22(NMP-22)：NMP-22(NuclearMatrix Protein-22)是细胞核骨架的组成成分。与细胞的DNA复制、RNA合成、基因表达调控、激素结合等密切相关。膀胱癌时大量肿瘤细胞凋亡并将NMP22释放入尿，尿中NMP22可增高25 倍。以10kU/mL为临界值，对膀胱癌诊断的敏感度为70%，特异度78.5%。对浸润性膀胱癌诊断的敏感度为100%

　　l α-L-岩藻糖苷酶(AFU)：AFU是对原发性肝细胞性肝癌检测的又一敏感、特异的新标志物。原发性肝癌患者血清AFU活力显著高于其它各类疾患(包括良、恶性肿瘤)。血清AFU活性动态曲线对判断肝癌治疗效果、估计预后和预报复发有着极其重要的意义，甚至优于AFP。但是，值得提出的是，血清AFU活力测定在某些转移性肝癌、肺癌、乳腺癌、卵巢或子宫癌之间有一些重叠，甚至在某些非肿瘤性疾患如肝硬化、慢性肝炎和消化道出血等也有轻度升高，在使用AFU时应与AFP同时测定，可提高原发性肝癌的诊断率，有较好的互补作用。
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