转：免疫检查点抑制剂用于经EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗后进展的晚期EGFR突变

网上找到的文章，参考！原文链接：https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(24)00379-6/abstract

这是我看完后的看法：对EGFR19且免疫阴性患者，ABCP方案基本无效！

赵怡*，何莹*，王伟*，蔡琪*，葛帆*，陈子生*，郑建奇，张媛，邓宏生，陈莹，劳申，梁恒瑞，梁文华†，何建行†
摘要
背景
对于经EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗后进展的晚期EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者，基于免疫检查点抑制剂（ICI）的治疗的临床获益仍存在争议。我们旨在回顾文献，全面研究该人群中各种基于ICI的治疗策略的个体和比较临床结局。

方法

在这项系统评价和荟萃分析中，我们采用了单臂、两两和网状荟萃分析方法。我们从数据库建立至2024年1月31日，检索了PubMed、Embase、Cochrane图书馆、Web of Science、ClinicalTrials.gov以及相关国际会议论文集，无语言限制，以确定评估基于ICI的治疗用于经EGFR-TKI治疗后进展的晚期EGFR突变NSCLC患者的合格临床试验。符合条件的研究为已发表和未发表的1、2或3期临床试验，招募经组织学或细胞学证实的晚期EGFR突变NSCLC患者，这些患者在至少接受一种EGFR-TKI治疗后疾病进展，且研究评估了基于ICI的治疗策略对至少一种感兴趣的临床结局的影响。分析的主要结局指标是无进展生存期。本研究方案已在PROSPERO注册，注册号为CRD42021292626。

结果

本研究共纳入17项单臂试验和15项随机对照试验，涉及2886名参与者和7种基于ICI的治疗策略（ICI单药治疗、ICI联合化疗[ICI-chemo]、ICI联合抗血管生成治疗[ICI-antiangio]、ICI联合抗血管生成和化疗[ICI-antiangio-chemo]、双ICI联合治疗[ICI-ICI]、双ICI联合化疗[ICI-ICI-chemo]以及ICI联合EGFR-TKI[ICI-TKI]）。其中3种策略——ICI单药治疗、ICI-antiangio-chemo和ICI-chemo，在纳入的研究中有足够的数据进行两两荟萃分析。两两荟萃分析显示，与化疗相比，ICI单药治疗导致无进展生存期更短（风险比[HR]1.73[95%置信区间1.30-2.29]，I^{2}=0\%），而ICI-antiangio-chemo（HR 0.54[0.44-0.67]，I^{2}=0\%）和ICI-chemo（HR 0.77[0.67-0.88]，I^{2}=0\%）可延长无进展生存期。网状荟萃分析表明，ICI-antiangio-chemo的无进展生存期结果最佳，与ICI-chemo（HR 0.71[95%可信区间0.59-0.85]）、ICI单药治疗（HR 0.30[0.22-0.41]）以及包括抗血管生成化疗（HR 0.76[0.58-1.00]）和单纯化疗（HR 0.54[0.45-0.64]）在内的非ICI治疗策略相比，具有显著优势。网状荟萃分析还显示，与ICI-chemo和化疗相比，ICI-antiangio-chemo发生任何级别和3级及以上不良事件的风险更高。

解读

对于经EGFR-TKI治疗后进展的晚期EGFR突变NSCLC患者，ICI-antiangio-chemo被确定为最佳治疗选择。该治疗的毒性是可接受的，但需要密切关注。ICI-chemo的疗效明显优于标准护理化疗。这些发现明确了基于ICI的治疗策略在这一难治人群中的作用，可能对近期的指南起到补充作用。

资助

无。

引言

大约40-50%的东亚非小细胞肺癌（NSCLC）患者和10-20%的白人NSCLC患者携带EGFR突变。对于这些患者，各种EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），包括厄洛替尼和吉非替尼（第一代）、阿法替尼和达可替尼（第二代）以及奥希替尼（第三代），已被确立为一线治疗方案。尽管第三代EGFR-TKIs对携带Thr790Met突变的患者有效，这些患者在接受早期EGFR-TKI治疗后疾病进展，且该突变在50%以上的患者中出现，但由于其他耐药因素，如MET扩增，几乎所有有反应的患者最终都会出现获得性耐药。因此，对于经EGFR-TKI治疗后疾病进展的患者，寻找有效的挽救治疗方法仍然是一个挑战。

免疫检查点抑制剂（ICIs）针对PD-1、PD-L1或CTLA-4检查点蛋白的研究不断深入，其在经第三代EGFR-TKIs或早期EGFR-TKIs治疗后无Thr790Met突变的患者中的作用也备受关注。然而，ICI单药治疗在这种情况下疗效不佳，基于ICI的联合治疗结果也不一致。例如，在ORIENT-31研究中，ICI联合化疗（ICI-chemo）与化疗相比，无进展生存期显著改善（风险比[HR]0.72[95%置信区间0.55-0.95]，p=0.016），在KEYNOTE-789研究中也是如此（HR 0.80[0.65-0.97]，p=0.012），但在CheckMate 722研究中却未显示出优势（HR 0.75[0.56-1.00]，p=0.053）。ICI联合抗血管生成和化疗（ICI-antiangio-chemo）在ORIENT-31和IMpower150研究中始终显示出比非ICI治疗更令人鼓舞的结果。然而，由于在随机对照试验中缺乏与其他基于ICI的联合治疗的直接比较，ICI-antiangio-chemo治疗的抗肿瘤活性尚未得到确凿证实。

研究背景

本研究之前的证据

在晚期EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的持久获益因不可避免的获得性耐药的发展而受限。先前的证据表明，免疫检查点抑制剂（ICIs）作为EGFR-TKI耐药患者的挽救治疗效果不佳。针对PD-1、PD-L1或CTLA-4检查点蛋白的免疫检查点抑制剂（ICIs）的发展，引发了对其在经第三代EGFR-TKIs或早期EGFR-TKIs治疗后无Thr790Met突变的患者中作用的更多研究。然而，ICI单药治疗在这种情况下疗效不足，基于ICI的联合治疗结果也不一致。

本研究的附加价值

据我们所知，本研究首次总结了所有基于ICI的治疗策略，包括ICI单药治疗及其与其他治疗方法的联合治疗，用于经EGFR-TKIs治疗后进展的晚期EGFR突变NSCLC患者的疗效和安全性。我们的研究结果表明，对于这一人群，与单纯标准护理化疗相比，ICI联合化疗可改善治疗结局。在ICI-化疗联合方案中加入抗血管生成治疗进一步延长了无进展生存期。然而，这种治疗方法毒性增加，导致的不良事件比化疗或ICI联合化疗更多，应谨慎考虑。亚组分析强调了根据PD-L1表达水平、EGFR突变类型和Thr790Met突变状态，个性化应用这些基于ICI的治疗策略的重要性。

现有证据的意义

我们的研究明确了基于ICI的治疗策略在经EGFR-TKIs治疗后进展的晚期EGFR突变NSCLC患者中的作用。我们的研究结果可能有助于决策过程，并对这一难治人群的近期治疗指南起到补充作用。在这一难治人群中，另一个关键问题是缺乏可靠的疗效生物标志物来指导基于ICI的治疗的使用，因为具有不同临床和病理特征的个体可能对治疗有不同的反应。例如，ORIENT-31研究表明，Thr790Met阴性的患者从信迪利单抗联合化疗中获得的无进展生存期益处比Thr790Met阳性的患者更大，携带Leu858Arg突变的患者比携带外显子19缺失的患者获益更多。因此，开发准确的生物标志物对于指导选择可能从EGFR-TKIs治疗进展后基于ICI的治疗中获益的个体至关重要。

我们进行这项单臂、两两和网状荟萃分析，以研究基于ICI的联合治疗策略的个体和比较疗效及安全性，以及其疗效生物标志物，这对于临床医生为经EGFR-TKIs治疗后进展的晚期EGFR突变NSCLC患者做出最佳治疗决策至关重要。

方法

检索策略和选择标准

我们按照PRISMA指南，对基于ICI的治疗策略用于经EGFR-TKIs治疗后进展的晚期EGFR突变NSCLC患者的临床试验进行了系统评价、荟萃分析和网状荟萃分析（附录第2-5页）。该评价方案已在PROSPERO前瞻性注册，注册号为CRD42021292626。

我们检索了PubMed、Embase、Cochrane图书馆、Web of Science和ClinicalTrials.gov数据库，从数据库建立至2024年1月31日的临床试验，检索词包括“NSCLC”“EGFR”“immunotherapy”“immune checkpoint inhibitor”“PD-1”“PD-L1”和“CTLA-4”（全称和缩写，附录第6-7页）。我们还回顾了2019年至2024年主要国际会议（美国癌症研究协会年会、美国临床肿瘤学会年会、欧洲肿瘤内科学会大会、世界肺癌大会和欧洲肺癌大会）的摘要和报告，并查阅了近期相关综述和荟萃分析的参考文献列表，以确保全面检索文献。

符合以下条件的研究被认为是合格的：已发表和未发表的1、2或3期临床试验；试验招募经组织学或细胞学证实的晚期（III期、IV期或复发）EGFR突变NSCLC患者，这些患者在至少接受一种EGFR-TKI治疗后疾病进展；试验评估基于ICI的治疗策略对至少一种感兴趣的临床结局的影响，包括无进展生存期、总生存期、客观缓解率、疾病控制率以及任何级别或严重级别（≥3级）的不良事件。不符合纳入标准的研究被排除。其他排除标准包括：将EGFR突变患者与其他基因异常（如间变性淋巴瘤激酶）或未确认基因异常的患者分组，但未提供每种特定基因异常患者的单独结局数据的试验；以及招募之前接受过ICI治疗的患者的试验。

我们提取了包括研究特征（研究识别号、阶段状态、发表年份和样本量）、人口统计学信息（性别、年龄、种族和吸烟状况）、治疗方法和结局（无进展生存期和总生存期的HR及其相应的95%置信区间，以及客观缓解、疾病控制和任何级别或严重级别不良事件的患者人数）的数据。我们优先选择基于意向性分析原则，由盲法独立审查委员会评估的数据，以及同一试验不同随访时间的多个报告中的最新数据。如果研究中存在缺失数据，我们会查看补充材料，必要时联系相应作者。我们独立进行文献检索（赵怡、何莹和陈子生）和数据提取（王伟和葛帆）。如有任何分歧，将与资深研究员（梁文华）讨论解决。

数据分析

数据分析使用R软件（版本4.3.2）进行，我们使用meta包进行单臂（metaprop函数）和两两（metagen和metabin函数）荟萃分析，使用gemtc包进行网状荟萃分析。分析的主要结局指标是无进展生存期，次要结局指标包括总生存期、客观缓解率、疾病控制率以及任何级别和严重级别不良事件（附录第1页）。使用两种工具评估纳入研究的偏倚风险：用于无随机化的单臂临床试验的非随机研究方法学指数工具，以及用于随机对照试验的Cochrane偏倚风险工具（附录第8-9页）。进行单臂荟萃分析，以计算所有报告这些结局的合格试验中，每种治疗策略的客观缓解率、疾病控制率以及任何级别和严重级别不良事件的风险。进行两两荟萃分析，用于涉及两个或更多随机对照试验的头对头比较。计算生存结局（无进展生存期和总生存期）的风险比（HRs）和二元结局（客观缓解率、疾病控制率以及任何级别和严重级别不良事件）的优势比（ORs）及其95%置信区间。对于单臂和两两荟萃分析，通过I^{2}统计量和Q检验评估异质性（附录第1页）。当统计异质性较大（I^{2}>50\%或Q检验p

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