关注罕见突变，BRAF双靶方案或许更适合中国人群

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作者：淼淼

随着精准医疗的发展，特别是肿瘤基因的不断研究发展，靶向治疗已经取代了铂类化疗，成为存在驱动基因突变的NSCLC患者的一线治疗手段。由于针对性强、副作用小的特点，许多患者从靶向治疗中获得了更长的生命周期与更高的生活质量。

然而，并非所有肿瘤患者都存在我们常见的EGFR或是ALK基因，而是存在着其他相对少见的HER2、BRAF、MET等其他基因突变。对于这类患者，之前有很长一段时间，可选择的有效治疗手段十分有限。

BRAF靶点作为继EGFR、ALK突变之后非小细胞肺癌又一重要靶点，BRAF V600约占所有BRAF突变的50%，最常见类型为V600E突变。另外，还有一点值得我们注意的是，有学者发现约有3%的EGFR突变患者在使用三代EGFR抑制剂后获得性耐药表现为BRAF V600突变。尽管看起来BRAF突变占比较其他常见突变相对较低，但由于中国患病人口基数庞大，再加上EGFR三代药物耐药常见，因此存在BRAF基因突变的患者数量依旧不容小觑。

我们都知道，肿瘤的发生与介导细胞增殖、分化及凋亡的一些关键基因的突变有着密切关系，而RAS信号转导通路的激活与许多肿瘤的发生有关。BRAF蛋白与KRAS一样同为RAS-RAF-MEK-ERK信号通路中上游调节因子。BRAF在MAP/ERKs信号通路中有着举足轻重的地位，BRAF蛋白位于MEK/ERK途径的入口处，正常情况下它将细胞表面的受体和RAS蛋白通过MEK和ERK与核内的转录因子相连接，影响细胞分化、分裂、增殖、生长。而BRAF的持续激活可引起MEK/ERK信号转导紊乱，导致细胞过度增殖、恶变。

尽管之前有不少机构对BRAF突变进行研究，但得到的单药治疗方案都不甚理想。既往临床试验单独使用BRAF抑制剂达拉非尼客观缓解率(ORR)仅为33%，且中位PFS和OS分别只有5.5个月和12.7个月。主要原因在于BRAF V600位点发生突变后，单体即可激活下游的MEK信号通路，活性是其他位点突变的500倍。而应用BRAF抑制剂单药抑制BRAF V600单体，会负反馈激活RAS-RAF-MEK通路，使其出现继发性耐药，BRAFiBRAF抑制剂单药耐药后40%~50%的患者可能出现快速进展。

因此，有学者提出猜想，通过使用BRAF抑制剂与MEK抑制剂双靶联合治疗，“上下其手”或许能够对MAPK通路形成双重阻断，降低获得性耐药风险。

2017年６月，食品药品监督管理局（FDA）批准了达拉非尼和曲美替尼联合（D+T方案）治疗晚期BRAF基因突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，并且非小细胞肺癌诊疗指南（NCCN）已将此联合方案列为BRAF突变型晚期NSCLC患者的一线治疗方案。

这一该方案的通过基于BRF113928Ⅱ期临床研究，在这项研究中达拉非尼和曲美替尼方案分别在一线和二线治疗中取得了优于BRAF抑制剂单药治疗的疗效，一线治疗客观缓解率（ORR）达到了64%，PFS也可以可达到14个月以上，总生存期超过2年。

今年3月，达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗方案基于在国内注册研究优异的疗效和安全性数据，获批用于BRAF V600突变阳性的转移性非小细胞肺癌，成为我国首个且目前唯一针对非小细胞肺癌BRAF靶点的靶向治疗方案。

而就在不久前的2022世界肺癌大会上，中山大学肿瘤防治中心的张力教授公布了首个中国肺癌BRAF突变双靶治疗的研究结果。这是一项单臂、多中心、II期研究，研究纳入BRAF V600E突变阳性的IV期NSCLC中国患者，患者接受达拉非尼150 mg，BID（2次/日）；曲美替尼2 mg，QD（1次/日）的治疗。研究的主要终点是独立中心评估的ORR（客观缓解率），次要终点包括研究者评估的ORR、PFS、DOR（持续缓解时间）、OS、安全性和耐受性。

截至2021年3月11日，研究人员共纳入20名初治和经治的BRAF患者入组。患者的中位年龄为64岁，55%的患者为女性，55%的患者无既往吸烟史，70%的患者肿瘤转移部位≥3处，9例既往曾接受转移性疾病治疗。

这项试验的中位随访时间为5个月，独立中心评估和研究者评估的ORR均为75%（95%CI，50.9%-91.3%）。由于随访时间较短，中位DOR、中位PFS和中位OS目前均未达到。

就安全性而言，试验过程中发热的发生率为45%，贫血为40%，天冬氨酸转氨酶及血白蛋白降低的发生率为35%。并没有5级不良反应的发生。中国人群发热的发生率要低于全球注册研究中发热的发生率（I级发热不良反应64%，≥2级为46%）。可见双靶联合使用的不良反应是可控的。

这项中国人群数据研究主要终点结果高于既往报道的全球临床研究数据BRF113928一线治疗11%，这或许表示该方案在中国人群中具有更大的优势，不过，这还是要看后续研究次要终点的数据再下定论。

如今，分子靶向治疗已使越来越多的 NSCLC 的患者受益，“D+T”无论是效果还是安全性都得到了充分验证。“D+T”方案在国内适应症获批、权威指南的推荐下，可及性已大大提高。接下来，我们或许可以期待在不远的将来，该方案能够得到国家医保等政策的加持，是每一位患者都能切实获益。

参考文献

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