抗癌新药研发为什么这么难？这些因素阻碍了药物的研发

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本文作者：许柯

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抗癌新药研发困难重重

抗癌新药的研发是一个耗时长、投入高、风险大的项目。往往抗癌新药的诞生需要经过数年，甚至数十年的研发和验证过程，平均耗资8亿美元左右，如果在漫长的研发时间中有一个环节出现问题就可能导致整个药物研发地前功尽弃。据统计有97%的抗癌新药最终没有通过FDA的审批。

因此，医药公司对于新药上市的期盼程度往往是不亚于患者的。

但天不遂人愿，有大量的抗癌新药都倒在了药物研究的第一道坎——体外实验。药物经研发后首先需要在体外环境下测试药物，判断药物能否切断癌细胞必要的信号传递，杀死癌细胞，并且要保证尽可能不伤害到正常细胞。哪怕药物有很好的治疗效果，但对正常细胞有同样的伤害也是不可取的。

好不容易迈过这第一道坎，接下来又会有很多药物被这第二道坎——体内研究所阻拦。通过体外实验的药物需在动物模型上进行再次测试，在移植了癌细胞的小鼠、大鼠、猴子等实验动物身上测试药物的治疗效果及安全性。

当经过前两轮的筛选，能走到这一步的药物已经所剩无几。接下来终于可以开展大家比较熟悉的人体临床研究了。也就是招募相关患者，在确保患者安全的前提下测试药物的疗效及不良反应。如果药效不理想或不良反应过大都会导致药物无法上市。如果研究人员无法找到提升疗效，降低不良反应的方法，那就意味着耗费巨大的药物研发将宣告失败。

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失败原因究竟何在？

为什么抗癌新药研发成功的概率如此之低？是什么成为了阻碍药物研发进程的罪魁祸首呢？如果能将造成失败的原因探明一二可能会让“濒死”的抗癌新药起死回生，重新获得步入市场的机会。

2019年9月份，一篇发表于《Science Translational Medicine》杂志的研究揭露了抗癌药物研发失败的原因之一——靶点没有找对。

在一次偶然的情况下，研究人员发现原先已被证明由MELK 的蛋白过度表达引起增殖的乳腺癌细胞，在研究人员使用 CRISPR 基因编辑技术敲除了编码该蛋白的基因后，癌细胞的生长居然没有受到任何影响。更为惊奇的是，原先作用于MELK靶点的药物在失去该靶点后依然可以抑制MELK 敲除的癌细胞生长。

这显然是因为MELK并不是该药的靶点，而是另有其“靶”。也就是说，药物研发人员找错了该药的靶点。

那么这种现象是普遍存在的吗？其他在研新药是否都能找对靶点呢？

为了验证这个猜测，研究人员挑选了包括CASP3，HDAC6， MAPK14，PAK4，PBK 以及 PIM1在内的十个靶点的在研靶向药来进行验证。结果不出所料，在靶点被敲去后这些靶向药依然可以起到肿瘤的抑制作用。

对不同靶点的在研新药进行基因敲除验证

后续，研究人员再次测试了更多靶点的靶向药物，结果依然如此。但好在对于已上市的MEK1靶向药的测试中，在敲初靶点后药物便无法抑制肿瘤细胞的生长了，从而验证了上市药物的可靠性。

那究竟是为什么研究人员会搞错靶点呢？

研究人员在这些找错靶点的靶向药物上发现了其共同处——都使用了RNA干扰技术（RNAi），该技术用小分子 RNA 来降低蛋白表达，以此来找寻药物的靶点。该技术虽然操作简单，价格低廉，但存在同一个小分子 RNA 在细胞里，可能同时抑制多种和其序列相似的基因表达的致命问题，也就是说用该方法找到的靶点并不准确。

不过RNAi技术只是一个过渡阶段的技术，先前上市的药物基本没有采用该技术，而在之后的研发中使用CRISPR技术可以产生背景更干净，更好的敲除细胞系，从而避免该情况的发生。

无独有偶，近日，一项发表于Nature子刊《Nature Communications》上的研究揭示了抗癌新药研发失败的另一个原因——体内研究中小鼠的实验数据并不可靠。