临床招募|GDC-9545招募乳腺癌患者

受试者招募(2)

项目介绍

一项评估 GDC-9545 联合哌柏西利对比来曲唑联合哌柏西利对雌激素受体-阳性、HER2-阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者疗效和安全性的随机、双盲、安慰剂对照、多中心 III 期研究。

GDC-9545介绍

GDC-9545是一种高效和有力的选择性雌激素受体降解剂（SERD）和完全拮抗剂，这意味着在多种细胞系中比已知的SERD（1、6、7和9）具有更好的抗扩散活性。

GDC-9545显示出良好的体外和体内安全性。在低剂量下，GDC-9545作为单药或与CDK4/6抑制剂联合使用，在ESR1Y537S突变体PDX或野生型ERα肿瘤模型中都能诱导肿瘤的消退。

参加标准

患者必须符合以下研究入选标准：

1. 签署知情同意书。

2. 签署知情同意书时≥ 18 岁。

3. 对于女性：绝经后或绝经前期/围绝经期状态，定义如下：

绝经后，定义为至少符合以下标准之一：

(1)没有其他医学原因闭经≥ 12 个月，且在没有接受口服避孕药、激素替代疗法或促性腺激素释放激素激动剂或拮抗剂的情况下，经本地实验室评估，促卵泡激素（FSH）和血浆雌二醇水平在绝经范围内。但在无 12 个月闭经情况下，仅凭单次 FSH 测量结果判断绝经状态是不够的（临床试验促进小组[CTFG]建议，2014）。

(2）CFTG 建议可查看以下网站：

https://www.hma.eu/fileadmin/dateien/Human_Medicines/01About_HMA/Working_Groups/CTFG/2020_09_HMA_CTFG_Contraception_guidance_Version_1.1_updated.pdf

（3） 双侧卵巢切除术记录（手术时间早于第 1 周期第 1 天首次治疗前≥ 14 天，且手术后恢复至基线）绝经前或围绝经期，定义为不符合绝经后标准，并愿意在研究治疗期间接受和维持经批准的 LHRH 激动剂治疗。

4. 对于 LHRH 激动剂治疗患者：

（1）为了将治疗周期结束时药物暴露降至亚治疗水平的可能性降至最低，首选每月一次注射 LHRH 激动剂，并与每 28 天一个周期的第 1 天同步。

（2）可在第 1 周期第 1 天前 28 天开始 LHRH 激动剂治疗（或根据选定药物的临床实践）。

（3）对于女性：绝经前或围绝经期（即未满足绝经后标准）：在研究治疗期间使用经批准的 LHRH 激动剂治疗

（4）对于男性：在研究治疗期间使用 LHRH 激动剂治疗（根据当地指南）

5. 不可治愈的局部晚期（复发或进展）或转移性乳腺腺癌

6. 明确记录的 ER- 阳性肿瘤，根据美国临床肿瘤学会 / 美国病理学家协会（ASCO/CAP）或 ESMO（欧洲肿瘤内科学会）指南，在当地评估最新肿瘤活检样本（或肿瘤存档样本），定义为≥ 1%的肿瘤细胞染色阳性患者必须确认为适合内分泌治疗。

7. 经当地评估的 HER2-阴性肿瘤，并定义为符合 ASCO/CAP 指南（Wolff etal.2018）定义的 HER2-阴性标准。

需要确认可提供最新且具代表性的肿瘤组织样本，适用于生物标志物检测及相关病理学检查（即存档的福尔马林固定石蜡包埋[FFPE]组织块[首选]或 15-20 张未染色的新鲜连续切片[首选]）。样本尽可能首选来自转移部位的肿瘤组织，但如果是最近采集或最适合检测的来自原发性肿瘤的存档肿瘤组织，也可以接受（参见第 4.5.7 节以及实验室手册）。

如果没有可用的肿瘤组织，则需要对患者进行治疗前的新鲜活检。通常推荐每个肿块最少需要三次空芯针穿刺获得的标本。如果由于当地法规的要求导致上述最低组织要求不能满足，在咨询医学监查员后，患者仍然有资格参加研究。

8. 患有 ER-阳性和 HER2-阴性双侧乳腺癌的患者可纳入研究，因为研究治疗可适用于转移灶。如果患者患有不同生物标志物状态的双侧肿瘤，则进入研究需要证明转移灶的 ER 和 HER2 状态。

9. 无局部晚期（复发或进展）或转移性疾病的全身抗肿瘤治疗史

10. 早期乳腺癌经标准辅助内分泌治疗后复发的疾病须符合以下标准之一：

（1）作为其新辅助/辅助治疗的一部分，接受至少 24 个月的 AI 治疗（即阿那曲唑、来曲唑或依西美坦），在治疗期间无疾病进展且自 AI 治疗完成后无病间期必须超过 12 个月

（2）对于接受 AI 和他莫昔芬作为新辅助/辅助治疗一部分的患者，必须接受 AI 或他莫昔芬至少连续 24 个月，治疗期间无疾病进展且自末次治疗完成后无病间期必须超过 12 个月

11. 有 RECIST v1.1 定义的可测量病灶或只有骨病灶的患者必须至少有一个可随访的经 CT 或 MRI 证实的主要以溶解性为主的骨病灶。既往经治疗部位仅在治疗结束后发生了疾病进展的明确记录时，才会认为既往接受过放疗或其他局部治疗的肿瘤病灶是可测量的。

12. 东部肿瘤协作组体能状态 0-1

13. 预期寿命> 6 个月

14. 器官功能良好的定义标准如下：

(1) ANC ≥ 1.5 × 109 /L（1500/μL）

(2) 血小板计数≥ 100 × 109 /L（100,000/μL）

(3) 血红蛋白≥ 90 g/L（9 g/dL）血细胞计数应符合规定的标准且无需输血或生长因子支持，除非明确骨髓功能是充分的，并且任何异常均有明确且可纠正的原因，并进行了纠正。

(4) AST 和血清 ALT≤ 3 ×正常值上限（ULN）

(5) 有肝转移记录的患者：AST 和 ALT ≤ 5 × ULN

(6) 血清胆红素≤ 1.5 × ULN，以下情况除外：

有吉尔伯特综合征的患者：≤ 3 × ULN

(7) 血清肌酐≤ 1.5 × ULN 或肌酐清除率估值≥ 60 mL/min（根据机构指南计算）

15. INR < 1.5 × ULN 以及 PTT（或 aPTT）< 1.5 × ULN（接受抗凝治疗的患者除外）要求接受华法林治疗的患者的 INR 稳定在 2-3。

要求接受肝素治疗的患者的 PTT（或 aPTT）在 1.5 - 2.5 × ULN（或者在开始肝素治疗前的患者参数）。如果存在人工心脏瓣膜而需要抗凝治疗，则允许 INR 稳定在 2.5 到 3.5 之间。

16. 既往抗癌治疗或手术中产生的的急性毒性反应缓解到 NCI CTCAE v5.0 ≤ 1 级（除脱发、≤ 2 级周围神经病变或其他研究者判断为无安全性风险的毒性反应）。

17. 具有生育能力的女性：同意禁欲（避免异性性交）或使用避孕措施，并同意不捐献卵子，定义如下：

在治疗期间、GDC-9545/安慰剂末次给药后 9 天以及来曲唑/安慰剂或哌柏西利末次给药后 21 天内，女性必须禁欲或者使用年失败率< 1%的非激素避孕措施。在该时期，女性还必须避免捐献卵子。

月经初潮后未达到绝经后状态（除绝经外无其它明确原因引起的连续停经≥ 12 个月），且未因手术（即切除卵巢、输卵管和/或子宫）或研究者确定的其他原因（例如苗勒管发育不全）而永久绝育的女性均被视为具有生育能力。生育能力的定义或可适当调整，与当地指南或规定保持一致。

年失败率< 1%的非激素避孕措施包括双侧输卵管结扎，男性绝育，和含铜宫内节育器。

对有生育能力的女性，本研究不允许使用激素避孕方法。

应根据临床试验的持续时间和患者的首选和通常生活方式来评估禁欲的可靠性。周期性禁欲（例如日历法，排卵法或排卵后症状法）和体外射精都属于不充分的避孕措施。如果需要当地指南或法规有要求，将在当地的知情同意书中叙述当地认可的充分避孕法和节欲的可靠性信息。

18. 对于男性：同意禁欲（避免异性性交）或使用避孕措施，并同意不捐献精子，定义如下：

其伴侣为有生育能力的非妊娠女性的男性，在治疗期间以及哌柏西利末次给药 9 8天内，必须保持禁欲，或使用年失败率< 1%的避孕套联合额外节育措施的方法进行节育。如发生哌柏西利终止给药，则哌柏西利末次给药后继续接受 GDC-9545/安慰剂或来曲唑/安慰剂大于 98 天的男性患者，必须在GDC9545/安慰剂末次给药9 天内以及来曲唑/安慰剂末次给药后 21 天内保持禁欲或使用避孕套。在该时期，男性还必须避免捐献精子。

有怀孕伴侣的男性在治疗期间、GDC-9545/安慰剂末次给药后 9 天内、来曲唑/安慰剂末次给药后 21 天内以及哌柏西利末次给药 98 天内禁欲或使用避孕套，以免胚胎暴露在药物当中。

应该根据临床试验的持续时间和患者的首选和通常生活方式来评估禁欲的可靠性。周期性禁欲（例如日历法，排卵法或排卵后症状法）和体外射精都属于不充分的避孕措施。如果需要当地指南或法规有要求，将在当地的知情同意书中叙述当地认可的充分避孕法和节欲的可靠性信息。

对于男性患者的女性伴侣，允许使用激素避孕方法并辅以屏障法。

19. 根据研究者的判断，能够遵守研究方案。

20. 愿意并且能够用电子设备进行 PRO 数据收集

21. 于中国扩展入组期，在 NMPA 认可的研究中心入组的患者需满足：现居中国大陆、香港或台湾，且具有中国血统。

排除标准

符合以下任何标准的患者不得入选本研究：

1. 使用任何 CDK4/6 抑制剂进行新辅助治疗或辅助治疗期间或结束治疗后 12 个月内疾病复发。

2. SERD（例如氟维司群）的既往治疗。

3. 研究治疗前 28 天内接受过任何研究性治疗。

4. 在随机入组前 14 天内行大手术、化疗、放疗或其他抗癌治疗不论患者何时接受过放疗，若患者的既往放疗≥ 25%骨髓，则患者不符合标准。在随机化之前，患者必须从任何由此产生的急性毒性中恢复（至 1 级或更好）。预期在研究过程中需动大手术者排除。

5. 随机化之前 14 天内或 5 个药物消除半衰期内（取长者）接受过强 CYP3A4 抑制剂或诱导剂治疗。

6. 筛选前 5 年内有其他恶性肿瘤病史，但经适当治疗的子宫颈原位癌、非黑色素瘤皮肤癌或 I 期子宫内膜癌除外。

7. 晚期有症状的内脏扩散，在短期内有危及生命的并发症的危险（包括大量不控制的积液[胸膜、心包、腹膜]或肺淋巴管炎）已知活动性不受控制的或症状性 CNS 转移、癌性脑膜炎或软脑膜疾病有 CNS 转移或脊髓压迫病史的患者，如果在随机化前 2 周内接受了明确的局部治疗（如放疗、手术）、临床表现稳定且未接受抗惊厥药或皮质类固醇治疗，则符合入选条件。

8. 活动性心脏病或心功能不全既往史，包括以下任何一种：

（1）筛查时有症状性心动过缓或静息心率< 50 bpm 或有既往病史

(2)如果患者的静息心率至少为 50 bpm，或可允许使用稳定剂量的 β 受体阻滞剂或钙通道拮抗剂治疗基线时的已有疾病（如高血压）。

（3）入组前 12 个月内有心绞痛或心肌梗死病史

（4）有记录的充血性心力衰竭（纽约心脏协会 II - IV 类）或心肌病既往史

（5）多门控采集扫描或超声心动图测定的左心室射血分数< 50%

（6）经 Fridericia 公式校正的三次 ECG 的 QT 间期平均值> 470 ms（女性）和＞450 ms（男性），长或短 QT 综合征既往史、Brugada 综合征、或已知的校正后 QT 间隔延长或尖端扭转型室性心动过速既往史

（7）研究者认为有临床意义的异常 ECG 或既往病史，包括完全左束支传导阻滞、二度或三度心传导阻滞、病态窦房结综合征、长 QT 综合征或心肌梗死病史

（8）室性心律失常史，或有室性心律失常的危险因素，如结构性心脏病（如严重的左心室收缩功能不，严重左心室肥大）、冠心病（症状性或诊断试验证明存在缺血）、有临床意义的电解质异常（例如，低钾血症、低镁血症、低钙血症）、或长 QT 综合征家族病史

9. 有临床意义的 Child-Pugh B 类或 C 类肝病既往史，包括活动性病毒或其他肝炎病毒（如乙型肝炎病毒[HBV]或丙型肝炎病毒[HCV]），目前酗酒或肝硬化。

10. 活动性病毒感染在临床上定义为需要抗病毒治疗或乙型肝炎（乙型肝炎表面抗原[HBsAg]和/或总乙型肝炎核心抗体[抗 HBc]）或 HCV 抗体检测结果呈阳性。如果之前未进行过 HBV 或 HCV 评估，则不要求患者在筛选时进行这些评估。

（1）如果 HBsAg 阴性且聚合酶链反应（PCR）检测结果为 HBV DNA 阴性，则抗-HBc 检测结果为阳性的患者有资格参加研究。

（2）HCV 感染治愈的患者（必须检测不到病毒载量，即完成治疗后持续病毒学应答 3 个月）有资格入组。如果 HCV RNA 检测结果为阴性，则 HCV 抗体检测结果为阳性的患者有资格参加研究。如果患者是 HCV 携带者且 HCV RNA 检测结果为阳性，则认为不合格。

对于已成功治疗病毒性肝炎的患者，研究者应考虑病毒再激活或病毒性肝炎再感染的可能性，并应认为患者接受研究治疗相关的总体潜在获益超过总体风险时才能考虑入组。

11. 已知感染 HIV。

12. 活动性炎性肠病、慢性腹泻、短肠综合征，或包括胃切除在内的上消化道（GI）大手术在随机化前 14 天内发生需口服或静脉注射抗生素的严重感染或其他具有临床意义的感染。筛选前至少 14 天从严重感染或具有临床意义的感染中完全恢复的患者有资格参加研究。

13. 根据临床实验室检查结果，研究者认为存在妨碍患者完成研究或参与研究的安全性的严重病症或异常。

14. 已知对研究药物或其任何辅料有超敏反应或过敏反应。

15. 对于绝经前/围绝经期患者或男性患者：已知对 LHRH 激动剂有超敏反应。

16. 怀孕或处于哺乳期，或打算在研究期间或研究末次治疗后 21 天内怀孕有生育能力的女性必须在开始研究治疗之前 7 天内血清妊娠试验结果阴性。

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