WCLC2020丨K药联合同步放化疗向I药发起挑战
第21届世界肺癌大会——虚拟会议于2021年1月28日如期而至，世界肺癌大会 （WCLC）是世界上最大的肺癌及胸部肿瘤领域的多学科会议，每届都有来自100多个国家的7000多名代表参会，其中包含临床医生、研究人员和科学家，共同研究探讨肺癌及其他胸部肿瘤最前沿研究进展。本文作者：Vv
导语：2018年2月，FDA批准了Durvalumab（I药）用于不可切除局部晚期（Ⅲ期）非小细胞肺癌（NSCLC）同步放化疗后的维持治疗(PACIFIC研究)，写入NCCN指南。虽然免疫治疗在晚期（四期）肺癌中被广泛应用，国内外多款PD1/PDL1药品纳入指南，而在Ⅲ期NSCLC中，I药仍然是目前唯一一个拥有三期临床试验并写入NCCN标准治疗方案的免疫药物。PACIFIC研究，使I药在Ⅲ期NSCLC中取得巨大的成功，但试验设计和结果仍存在很多缺陷和疑惑：1. PACIFIC中，免疫加入的时机、放射剂量是否合理？2. I药的维持治疗，仅限制于同步放化疗后无进展的患者，是否缩小了免疫、同步放化协同作用下获益人群的范围？3. 亚组分层分析不够明确，三期驱动基因阳性的患者应用PACIFIC模式是否有明显的生存期获益？是否优于TKI维持治疗？……
近日，WCLC会议报道了KEYNOTE—799研究，即2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）公布中期研究结果后，增加的6个月随访更新数据。在该项研究数据中，我们看到了局部晚期非小细胞肺癌治疗的新思路和新选择。随着临床持续研究，有望打破PACIFIC——I药独占局部晚期NSCLC免疫治疗的现有格局。
KEYNOTE—799启示：
[*]免疫用于局部晚期NSCLC同步放化疗的时机选择——同步联合（免疫前移）
[*]协同作用或可扩大获益人群的范围
[*]PDL1不再是联合放疗的唯一选择——PD1联合放化疗的疗效和安全性得到证实
[*]无论PDL1表达如何，KEYNOTE—799均显示出了良好的抗肿瘤疗效
KEYNOTE-799是一项开放标签、非随机对照II期研究，研究共纳入了213例初治不可切除IIIA-C 期NSCLC患者，分为A、B两个队列，其中A队列（鳞状/非鳞状112例）：接受卡铂+紫杉醇+帕博利珠单抗治疗，3周后接受卡铂+紫杉醇+2周期帕博利珠单抗+胸部放疗；B队列（仅非鳞状NSCLC101例）接受顺铂+培美曲塞+帕博利珠单抗3周期+TRT（第2/3周期时）治疗。随后两队列均接受帕博利珠单抗（14个周期）治疗。主要终点是盲法独立中心评估的ORR和≥3级肺炎的发生率。
截至2020年7月30日，研究共纳入213例患者，A、B队列数据分析截止中位时间为15.5个月（10.6～20.8）和13.6个月（9.1～20.6），ORR分别为69.6%（95IC，60.2%～78.0%）和70.5%（57.4%～81.5%），两个队列的缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）均未达到。≥3级肺炎的发生率A、B组分别为8%、7.9%，两组分别有64.3%、46.5%的患者出现了3—5级治疗相关不良反应。该研究对PDL1表达进行了分层分析，无论PDL1表达如何，KEYNOTE-799都显示了较为持久良好的抗肿瘤疗效、安全性可控。
KEYNOTE-799试验中一年OS率高达80%以上，对于大多数有缓解的患者，缓解持续时间预估大于一年，PFS、OS线在一年后似乎展现出更平缓延伸的趋势，在18个月时仍稳如泰山（PACIFIC中位PFS为17.2个月），这让我们看到了免疫前移和K药联合同步放化，在局部晚期非小细胞肺癌中巨大的前景。
Vv认为，PACIFIC与KEYNOTE—799设计相比较，除了放疗剂量与PD1,PDL1的选择上，最大的区别是免疫治疗加入的时间和获益人群。
PACIFIC
PACIFIC模式是在患者接受以铂类为基础的同步放化后，确定没有进展，即同步放化疗后的1～42天，再给予I药（PDL1）维持巩固，锁定“没有进展”的患者范围，可能会将一部分依赖免疫联合放疗协同作用的获益人群排除在外。
K药的KEYNOTE-799临床，不仅创新性的将免疫加入的时间前移，由免疫“维持巩固”放疗效果的辅助角色，直接晋升为免疫“联合同步放化疗”产生协同作用的C位。
我们在近两年较为经典的免疫联合放疗临床研究——包括PEMBRO-RT、NICOLAS中不难察觉，研究者已将免疫加入放化疗的时间逐渐前移至同步，通过回顾性数据发现两者可能存在协同作用，免疫可能改变肿瘤微环境，从而为放疗增敏；放疗可上调MHC-I、PDL1表达，同时产生内源性主动免疫疫苗作用，激活STING信号传递，增加肿瘤细胞双链断裂，更有效的诱导机体肿瘤特异性免疫，从而杀伤肿瘤细胞。在放疗前或同时给予免疫治疗，将可产生更好的协同效应。
本次WCLC上KEYNOTE-799数据的更新，为免疫加入放疗的时机提供了新的证据，该项研究显示出具有前景的抗肿瘤疗效，且安全性可控，有望在III期研究中继续验证。但值得肯定的是799将有可能扩大局部晚期非小细胞肺癌免疫治疗的受益人群，同时可能获得相比PACIFIC更为延长的总生存期。
参考文献： Jabbour SK, et al. Phase II study of pembrolizumab (pembro) plus platinum doublet chemo- therapy and radiotherapy as first-line therapy for unresectable,locally advanced stage III NSCLC：KEYNOTE-799. 2020 ASCO，Abstract #9008. Pembrolizumab with or without radiotherapy for metastatic non-small-cell lung cancer: a pooled analysis of two randomised trials Pembrolizumab.THE LANCET.
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