NCCN 乳腺癌/卵巢癌/胰腺癌遗传高风险评估指南2021.1版
癌症遗传风险评估目录
________________________________________
基于癌症病史的遗传风险评估路径（EVAL-1）
________________________________________
癌症风险评估和咨询原则（EVAL-A）
EVAL-A,1/6
检测前咨询内容
●当决定行基因检测时，涉及三个阶段：1）在订购检测之前进行检测前咨询；2）考虑订购最合适的检测；和3）基因检测结果报告后进行检测后咨询。1-5推荐遗传咨询师、医学遗传学家、肿瘤内科医师、外科医生、肿瘤科护士或具有癌症遗传学专业知识和经验的其他卫生专业人员尽可能参与到每个阶段中。适合的高危个体，应考虑进行检测；检测结果可能影响被检测个体和/或他们家族中存在高风险成员的风险管理和/或治疗。
检测前咨询包括以下要素：
●评估患者的需求和关于以下方面的问题：
►基因检测用于评估癌症风险的知识，包括收益、风险和局限性
►癌症家族性风险评估的目标
●详细的家族史，包括
►收集全面的家族史
◊评估家族史；有血缘关系的近亲包括患者双亲每一方的一级、二级和三级亲属，特别是围绕被诊断患有癌症的个体（见EVAL-B）
◊癌症的类型、是否双侧发病、诊断年龄、亚型和病理报告确诊
◊种族（特别是Ashkenazi犹太血统）
●详细的内科治疗和外科手术史，包括：
►患者及其家属先前基因检测结果的记录
►个人癌症病史（例如年龄、组织学、哪一侧）
►原发癌和/或良性病变（如乳腺活检）的病理报告
►致癌物暴露（如放射治疗史）
►生育史
►激素或口服避孕药
►接受降低风险手术的病史
●当有指征时，行专科体检（由经过认证的临床医生来进行）：
►多发性错构瘤综合征/PTEN错构瘤综合征特定的表现：皮肤病变a（包括口腔粘膜）、头围和甲状腺（增大或触及结节）
●进行鉴别诊断和就遗传模式、外显率、可变的表现度和遗传异质性的可能性对患者进行宣教
●告知患者可能出现的检测结果，包括阳性（致病/可能致病变异）、真阴性和信息不足的阴性、不确定意义的变异和嵌合体变异
●签署书面知情同意书并记录在患者的病历中
●在适当的情况下讨论结果披露计划，包括在结果出来后患者同意将测试结果的信息披露给近亲或配偶的可能性。
●如果发现突变，讨论可能的处理方案选择（加强监视、降低风险的药物和降低风险的手术）
●向亲属提供关于可能患遗传性癌症的风险以及风险评估、检测、处理选择的建议。
●基因检测的费用
●关于基因歧视和基因信息隐私的现行法规
脚注：
a.关于多发性错构瘤综合征的皮肤病表现，请参见CRIT-5；关于Peutz-Jeghers综合征（PJS）的皮肤病表现，请参见《NCCN遗传/家族性高风险评估指南：结直肠癌》。
EVAL-A,2/6
检测前注意事项
在进行基因检测前，应注意以下事项：
●与这些标准相关的变异检测，其致病/可能致病的概率因家族结构而异。对于家族史/家族结构未知或有限（例如,任何一方的家族中尚存于世的年龄> 45岁的女性一级或二级亲属少于2个）的个体，可能低估家族性变异致病/可能致病的概率。家族中存在大量未患病的女性亲属的患者，预计检测到致病/可能致病变异的可能性很小。
●接受过同种异体骨髓移植的患者或有活动性或近期患血液系统恶性肿瘤的患者不应该通过采集血样或唾液样本来进行分子遗传学检测，因为供体DNA的污染将使得检测结果不可信，直至有其它可行的技术。如有条件，DNA样本应该从患者分离培养的成纤维细胞中获取。如果不能通过上述方式获取DNA,口腔黏膜细胞的样本也可以考虑，但非常容易受到供体DNA的污染。
●如果有超过一个家族成员患有与特定遗传性癌症易感性综合征高度相关的癌症，考虑首先对诊断癌症年龄最小、双侧肿瘤、多原发癌、或与综合征相关的其它癌症、或与先证者/患者血缘最近的个体进行检测。如果家族中没有健在的具有综合征中的一个主要特征的癌症患者,则考虑检测患有与目标基因相关的其它癌症的一级或二级亲属（例如，伴BRCA1/2基因致病或可能致病变异的前列腺癌或胰腺癌）。
●当没有患病的家族成员可进行检测，应考虑对未患病的家族成员进行检测。但应该告知：解释检测结果存在明显的局限性。
●对于年龄<18岁的儿童，一般不推荐进行基因检测（检测结果不影响医疗决策）。6
●可能致病的变异临床上通常采用与致病变异相似的处理方案，而携带意义不明的变异（VUS）和可能是良性变异的患者，应基于家族中存在的癌症进行治疗。
●多基因检测的选择，参见“EVAL-A,3/6”。
EVAL-A,3/6
多基因检测的选择
●多基因检测的选择
►遗传性癌症多基因检测方法的引入已经迅速改变了存在风险的患者及其家属们检测的临床路径。基于下一代基因测序技术（NGS），这些检测可同时分析与某一种特定家族性癌症表型或多种表型相关的一系列基因。
►一个患者的个人史和/或家族史，可能可以用1种以上的遗传性癌症综合征来解释。因此，基于个人史和家族史的特定表型检测通过多基因面板检测可能更有效和更具成本效益，并提高了基因致病/可能致病变异的发现率，这些基因变异的发现将影响患者或其存在风险的家族成员的医疗决策。
►当针对某个综合征的基因检测结果为阴性，但检测者的个人史或家族史提示其有遗传易感性，多基因检测可能发挥作用。
►一些罕见的患者会在1个以上的癌症易感基因中携带致病/可能致病的胚系变异。因此，对于在特定表型检测中已经发现携带单个致病/可能致病胚变异的一些个体，基于对其它额外变异的怀疑程度，可以在逐案分析的基础上考虑行多基因面板检测。
►由于不同的商业检测手段在特定基因分析、变异分类和一些其它因素（例如，分析方法或选择的panel大小；为亲属的级联测试提供的经济援助）上有所不同，因此选择具体的实验室和检测面板时，考虑该实验室的专业知识和检测的适用范围是很重要的。
►多基因检测可包括多个“中等”外显（中等风险）基因。b对于很多这类基因，其有关癌症风险程度的数据有限，对于致病/可能致病变异携带者的风险管理没有明确的指南。并非选用的多基因检测所包含的所有基因都需要临床干预。
►考虑到基因/基因或基因/环境相互作用的影响，与中度外显基因和高度外显基因相关的风险有可能细化。另外，基因中的某些致病/可能致病变异可能比同一基因中的其它致病/可能致病变异具有更高或更低的风险。在为患者及其高危亲属提供风险和管理建议时，应考虑到这些信息。
►在许多情况下，中度外显基因检测的信息并不改变仅基于家族史的风险管理。
►参与DNA修复的许多乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌易感基因的致病/可能致病变异，可能与罕见的常染色体隐性疾病有关。因此，如果伴侣也是携带者，会给后代带来风险。
►因为检测了更多的基因，所以发现意义不明的变异（VUS,variants of unknown significance）、嵌合体变异和不确定潜能克隆性造血变异（CHIP,clonal hematopoiesis of indeterminate potential ）的可能性增加。
►多基因面板检测增加了发现没有明确临床意义的致病/可能致病变异的可能性。
►当在肿瘤基因检测中发现了某种致病变异，而如果在胚系检测中也发现有该变异会有临床意义时，应进行胚系检测验证。
►多基因风险评分（PRS）的解读存在重大局限性。目前不应该将PRS用于临床管理，建议在临床试验中使用。请参见“讨论”。
脚注：
b.相关研究正在发展中，应鼓励基因携带者参加临床试验或进行遗传登记。还鼓励携带者们每隔几年重新联系他们的遗传学服务提供者以获取最新信息。
EVAL-A,4/6
基因检测信息来源的评估
基因检测信息来源的评估
●在使用任何胚系检测结果指导医疗管理决策之前，重要的是确定所报告的结果是否来自经美国病理学家学会（CAP）和临床实验室改进修正案（CLIA）认证的实验室，以直接向医务人员提供胚系检测结果的报告。某些州（例如纽约州）可能有其它附加报告要求。
●当通过下列所述各种数据来源发现存在潜在致病/可能致病的变异时，建议在经过适当认证的实验室行胚系检测验证：
►商业实体提供的血统信息（有时是基于健康服务获得的信息）通常是通过基于基因芯片的SNP检测来实现，该检测尚未经过临床验证。消费者可以使用第三方软件应用程序来获取这些公司提供的对原始数据的解释。原始数据和第三方软件无法提供适合指导医疗管理决策的信息，因为这些服务不受质控程序管控，最近的研究表明错误率很高。7
►研究：患者可能参与了包括胚系基因组分析在内的研究性检查。8在这种情况下，建议与遗传病专家和/或报告的实验室一起审查结果，以确定原始报告是否由经过适当认证的实验室出具，或者是否建议进行验证性检测。
►肿瘤检测可能提供表明潜在胚系结果的信息。在肿瘤中报告的致病/可能致病变异可能来自体系或胚系。
◊因为肿瘤检测旨在指导治疗（解决可操作性）而不是针对胚系状态，所以一些在胚系中被认为是致病或可能致病的变异，可能因为它们缺乏临床意义而在肿瘤检测报告中没有书写或被报告为正常。
◊原始测序数据的过滤在肿瘤检测实验室和胚系检测实验室之间可能会有所不同，因此一种分析中报告的变异可能不会在另一种分析中报告。
◊在肿瘤样本中观察到的一些基因的体系致病/可能致病变异伴有胚系影响是常见的（例如，TP53、STK11、PTEN），可能没有需要进行胚系检测的指征，除非临床/家族史与存在胚系致病/可能致病变异相符。
◊不论在肿瘤检测中有什么发现，当临床上有进行胚系检测的指征时，都应在经过CLIA批准并具有胚系检测经验的实验室中进行，因为：
-由一些提供肿瘤和胚系配对检测的实验室进行的胚系检测可能覆盖不完整，只分析临床医生感兴趣的那部分基因。
-大多数肿瘤检测的敏感性低于胚系检测（特别是对于中等大小的缺失和重复）。
◊类似地，循环肿瘤DNA（ctDNA）能够潜在识别具有胚系治疗意义的体细胞和胚系变异。某些ctDNA检测方法（但不是全部）会警示医务工作者鉴定出的特定基因变异具有足够高的变异等位基因频率（VAF），疑似胚系起源。但是，大多数专门用于体细胞ctDNA检测的市售测定方法都既无意也没有为报道或解释的胚系变异进行验证。因此，对于ctDNA检测到的怀疑存在于胚系中的变异，应通过CLIA批准的专门检测和解释胚系变异的方法进行评估。
EVAL-A,5/6
检测后咨询内容
基因后咨询包括以下要素：
●讨论结果和相关的医学风险。
●根据癌症个人史和家族史解读结果。
●讨论推荐的医疗处理方案选项。
●讨论告知家族成员的重要性，并提供告知材料/资源和为存在风险的家庭成员进行检测。
●讨论现有可用资源，如高危患者诊疗机构、疾病专项支持小组和研究项目。
●对于育龄患者，提供产前诊断和辅助生殖的选择，包括胚胎植入前的遗传学诊断。讨论内容应包括这些技术的已知风险、局限性和获益。详细信息见讨论。
●某些基因的双等位基因致病/可能致病变异可能与一些罕见的常染色体隐性遗传相关，如范科尼贫血或结构性错配修复缺陷（见GENE-A）。因此，对于这些类型的基因，如果要进行生殖决策和/或风险评估和管理，建议考虑对致病/可能致病变异携带者的伴侣进行检测是否存在同一基因的变异。9
●临床上不提倡为了临床目的对意义未知的变异（VUS）进行家族成员的基因筛查，除非有数据支持结果的解释存在差异。但可以考虑以科研为目的去研究这些变异的功能学影响，例如通过临床实验室或注册机构进行变异的重新分类。
●如果是由遗传学专业知识有限的检测机构进行的针对遗传性癌症的基因检测和/或者没有进行检测前咨询，那么在以下情况下应考虑转诊给遗传学医疗专家：
►发现致病或可能致病的变异
►阴性结果，但家族史仍提示遗传病
►检测方考虑用于指导管理决策的任何VUS结果
►发现嵌合体变异或可能的嵌合体变异
►对变异的解释不同，包括各个实验室之间结果不一致
►行多基因风险评分的解释，如果考虑用于临床管理
►通过直接面向消费者的模型或消费者发起的模型为患者解释致病/可能致病变异
EVAL-A,6/6
参考文献
________________________________________
血统表：先证者的一级、二级和三级亲属（EVAL-B）
EVAL-B,1/2
血统（谱系）表
脚注
a.一级亲属：父母、兄弟姐妹和子女；
二级亲属：祖父母、姑姨、叔伯舅、侄女、侄子、孙子和同父异母或同母异父的兄弟姐妹；
三级亲属：曾祖父母、姨奶奶、舅姥爷、曾孙、第一代堂（表）兄妹、庶出的叔叔阿姨。
EVAL-B,2/2
常用谱系符号
脚注
b.Bennett RL, Steinhaus KA, Uhrich SB, et al. Recommendations for standardized human pedigree nomenclature. Pedigree Standardization Task Force of the National Society of Genetic Counselors. Am J Hum Genet 1995;56:745-752.
高外显性乳腺癌和卵巢癌易感基因的检测标准（CRIT-1,2）
CRIT-1
CRIT-2
脚注：
a.关于遗传咨询和基因检测细微差别的更多细节，见EVAL-A。
b.在检测其它基因的致病变异时，应考虑到诸如患者偏好、周转时间以及对特定实验室（和特定检测组合）的保险报销限制等因素。意义不明的变异（VUS）的检出率随其它基因的检测而增加。在缺乏这些综合征的典型家族史的情况下（不适用于新发生的致病变异），个体在检测前应接受关于应对与特定综合征相关的基因致病变异（如CDH1和TP53，鉴于它们的临床表型扩大）管理挑战的宣教。患者在检测前还应接受关于发现某些致病变异（如单等位基因MUTYH）但是其临床用途不确定的宣教。
c.满足这些标准中的一项或多项，需要进一步进行个体化风险评估、遗传咨询，并且经常需要进行基因检测和管理。
d.本指南的目标人群，应包括浸润性乳腺癌和乳腺导管内原位癌患者。
e.Weitzel J, et al. JAMA 2007;297:2587-2595.
f.近亲包括家族同一方的一级、二级和三级亲属。（见EVAL-B）
g.远处转移的前列腺癌需经活检证实和/或有放射学证据，包括远处转移灶和局部瘤床或淋巴结。不仅仅是生化检查的复发。前列腺癌特异性死亡率应作为转移性疾病用于家族史目的的一个替代指标。
h.BRCA相关的卵巢癌与上皮、非粘液性的组织学有关。Lynch综合征可与非粘液性和粘液性上皮肿瘤两者均相关。注意Lynch综合征的临床证据（参见NCCN遗传/家族性高风险评估指南：结直肠癌）。特定类型的非上皮性卵巢癌和肿瘤也可能与其它罕见的综合征有关。例如：环状小管性索肿瘤与Peutz-Jeghers综合征、Sertoli-Leydig肿瘤及DICER1相关疾病相关。
i.例如，PARP抑制剂用于治疗卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌和转移性Her-2阴性乳腺癌；铂类用于治疗前列腺癌和胰腺癌。有关详细信息，请参阅相关的NCCN治疗指南。
j.如果是通过两个男性亲属（例如，父方祖父的母亲或姐妹）相关，这可能会扩展到受影响的三级亲属。如果患病的一级亲属接受了基因检测，可检测到的突变呈阴性且没有其它家族癌症史，则发现任何被证明具有临床实用性的可能性均很小。
k.由于使用的是先前的概率模型，携带BRCA1/2致病变异的概率的阈值约为5％。然而，已经认识到，当前模型的估计值有很大的不同；如果在所使用的模型中包括其它基因，则采用不同的阈值可能是合适的。
如果将BRCA1和BRCA2以外的基因包括在评估检测阈值的模型中，则应考虑到外显率、临床可操作性和与这些基因突变相关的癌症的表型特征。专家组鼓励开发包括这些参数的验证模型，以确定用于评估遗传性癌症风险的基因组检测的资质和适当性。这些模型仅针对BRCA1/2进行了验证。
l.作为纵向研究的一部分，对于有一位祖父母被确定为Ashkenazi犹太血统的男性和女性，无论其家族癌症史如何，早在18-25岁的年龄可能就应该进行BRCA1/2的3种始祖突变检测。对于那些没有进行纵向研究的人，如有条件进行检测前宣教和检测后咨询，可能进行检测（如有指征，进行额外的基因检测）和进行高风险管理。不得在医学框架或临床试验之外进行检测。
________________________________________
胰腺癌易感基因的检测标准（CRIT-3）
脚注：
a.关于遗传咨询和基因检测细微差别的更多细节，见EVAL-A。
m.通常用于检测胰腺癌风险的基因包括ATM、BRCA1、BRCA2、CDKN2A、大多数Lynch综合征基因（MLH1、MSH2、MSH6、EPCAM）、PALB2、STK11和TP53。
n.阿什肯纳兹犹太血统的人罹患胰腺癌的风险较高。与非阿什肯纳兹犹太血统患者相比，阿什肯纳兹犹太血统胰腺癌患者在基因检测中可能具有更高的突变率。
o.只有在不可能对胰腺癌患者进行检测的情况下，才应检测一级亲属。一些二级亲戚基于其它家族史可能会满足检测标准。大约2％-5％的非选择性的胰腺癌病例将存在BRCA1/2致病/可能致病变异。然而，这种疾病极具侵略性，将来可能无法选择检测发病的亲属。因此，在诊断时检测这些患者的家族成员可能有显著的获益。此外，越来越多的证据表明，BRCA1/2致病/可能致病变异的鉴定可能可以指导胰腺癌患者靶向治疗的使用（参见NCCN胰腺癌指南）。(Holter S, Borgida A, Dodd A, et al. J Clin Oncol 2015;33:3124-3129. Shindo K, Yu J, Suenaga M, et al. J Clin Oncol 2017;35:3382-3390. Golan T, Hammel P, Reni M, et al. N Engl J Med 2019;381:317-327.)组织学未知的胰腺癌家族史通常被认为是外分泌型胰腺癌。
________________________________________
李-佛美尼综合征的检测标准（CRIT-4）
脚注：
a.关于遗传咨询和基因检测细微差别的更多细节，见EVAL-A。
p.Li FP, Fraumeni JF, Jr., Mulvihill JJ, et al. A cancer family syndrome in twenty-four kindreds. Cancer Res 1988;48:5358-5362.
q.迄今为止，没有关于TP53致病/可能致病变异携带者患尤文肉瘤、GIST、硬纤维瘤或血管肉瘤的报道。
r.Chompret A, Abel A, Stoppa-Lyonnet D, et al. Sensitivity and predictive value of criteria for p53 germline mutation screening. J Med Genet 2001;38:43-47.
s.Bougeard G, Renaux-Petel M, Flaman JM, et al. Revisiting Li-Fraumeni syndrome from TP53 mutation carriers. J Clin Oncol 2015;33:2345-2352.
t.应及时对个体的个人史和家族史进行仔细评估，以确定胚系测序的效益价值。携带TP53体系致病/可能致病变异但是不存在TP53胚系致病/可能致病变异，在许多肿瘤类型中都很常见。
________________________________________
多发性错构瘤综合征/PTEN错构瘤综合征的检测标准（CRIT-5）
主要标准
●乳腺癌
●子宫内膜癌
●甲状腺滤泡癌
●多发性胃肠道错构瘤或神经节瘤aa
●巨头畸形（例如，≥第97百分位：成年女性58 cm，成年男性60 cm）bb
●阴茎龟头黄斑色素沉着
●皮肤粘膜病变cc
►一次活检证实的毛鞘瘤
►多处掌跖角化病
►多发性或广泛性口腔粘膜乳头状瘤病
►多发皮肤面部丘疹（经常呈疣状）
次要标准dd
●自闭症谱系障碍
●结肠癌
●≥3处食道糖原棘皮症
●脂肪瘤
●智力障碍（IQ≤75）
●甲状腺癌（乳头状或乳头状的滤泡变异亚型）
●甲状腺结构性病变（如腺瘤、结节、甲状腺肿）
●肾细胞癌
●单个胃肠道错构瘤或神经节瘤
●睾丸脂肪变性
●血管异常（包括多发颅内静脉发育异常）
脚注：
a.关于遗传咨询和基因检测细微差别的更多细节，见EVAL-A。
u.这些都是检测标准; 临床诊断标准参见COWD-A。
v.如果2条标准涉及相同的结构/器官/组织，2条均可作为标准。
w.目前的证据不支持在PHTS患者中检测琥珀酸脱氢酶（SDH）基因致病/可能致病变异(Am J Hum Genet 2011;88:674-675)。
x.Pilarski R, Burt R, Kohlmann W, Pho L, Shannon KM, Swisher E. Cowden syndrome and the PTEN Hamartoma Tumor Syndrome: Systematic review and revised diagnostic criteria. J Natl Cancer Inst 2013;105:1607-1616.见COWD-3。
y.如果一个个体符合2条或2条以上主要标准，如乳腺癌和非髓样甲状腺癌，但没有大头畸形，则其中的1条主要标准可被归为3条次要标准中的1条而满足检测标准。
z.应及时对个体的个人史和家族史进行仔细评估，以确定胚系测序的效益价值。携带PTEN体系致病/可能致病变异但是不存在PTEN胚系致病/可能致病变异，在许多肿瘤类型中都很常见。
aa.多发性息肉类型常见于PHTS患者，其它不常见的类型可能包括腺瘤、增生性息肉和其它组织学类型。
bb.Roche AF, Mukherjee D, Guo SM, Moore WM. Head circumference referencedata: Birth to 18 years. Pediatrics 1987;79:706-712.
cc.有关粘膜皮肤病变的文献尚不足以准确确定多少数量或程度的粘膜皮肤病变是CS/PHTS的主要标准。应根据临床判断。
dd.文献证据不足以支持将乳腺纤维囊性疾病、纤维瘤和子宫肌瘤作为诊断标准。
符合检测标准（GENE-1）
脚注：
a.关于遗传咨询和基因检测细微差别的更多细节，见EVAL-A。
b.如果是阿什肯纳兹犹太血统，除了特定的家族性致病/可能致病变异外，还要测试所有三个始祖致病/可能致病变异。
c.如果在家族一方中有显著的癌症家族史而没有已知的致病/可能致病变异，则可能有指征行其它检测。
d.如果没有发现致病/可能致病变异，则考虑检测下一个携带致病/可能致病变异可能性最高的家族成员。
e.符合CS/PHTS临床诊断标准（见COWD-A,1/3）的患者应按致病/可能致病变异携带者进行管理。
________________________________________
基于基因检测结果的癌症风险管理（GENE-A）
GENE-A,1/5
下表中包含的基因并不意味着赞同或反对对中等外显基因行多基因检测。
GENE-A,2/5
下表中包含的基因并不意味着赞同或反对对中等外显基因行多基因检测。
GENE-A,3/5
下表中包含的基因并不意味着赞同或反对对中等外显基因行多基因检测。
GENE-A,4/5
下表中包含的基因并不意味着赞同或反对对中等外显基因行多基因检测。
GENE-A,5/5
脚注：
a.Tung N, Domchek SM, Stadler Z, Nathanson KL, Couch F, Garber JE, Offit K, Robson ME. Counselling framework for moderate-penetrance cancer-susceptibility mutations. Nat Rev Clin Oncol 2016;13:581-588.有关乳房筛查不同起始年龄选择根据的更多详细信息，请参阅讨论。
b.Couch FJ, Shimelis H, Hu C, et al. Associations between cancer predisposition testing panel genes and Breast Cancer. JAMA Oncol 2017;3:1190-1196.
c.Lilyquist J, LaDuca H, Polley E, et al. Frequency of mutations in a large series of clinically ascertained ovarian cancer cases tested on multi-gene panels compared to reference controls. Gynecol Oncol 2017;147:375-380.
d.Kurian A, Hughes E, Handorf E, et al. Breast and ovarian cancer penetrance estimates derived from germline multiple-gene sequencing results in women. Precis Oncol 2017;1:1-12.
e.在一些检测面板中包含了以下基因和其它基因：FANCC、MRE11A、MUTYH杂合子、RAD50、RECQL4、RINT1、SLX4、SMARCA4、或XRCC2，但没有足够的证据支持行乳腺MRI、RRSO或RRM等任何推荐；或者对HOXB13进行前列腺癌管理。
f.筛查和降低风险管理的建议是从基于风险水平的BRCA1/2数据外推。
g.可能根据家族史（通常从家族中最小的诊断年龄基础上提前5-10年开始筛查，但不晚于表中所述年龄）或特定的基因致病/可能致病变异进行调整。
h.对于已经接受过乳腺癌治疗但未行双侧乳房切除术的携带致病/可能致病变异的妇女，应继续按上面所描述的进行筛查。
i.Keupp K, Hampp S, Hübbel A, et al. Biallelic germline BRCA1 mutations in a patient with early onset breast cancer, mild Fanconi anemia-like phenotype, and no chromosome fragility. Mol Genet Genomic Med 2019 Sep;7(9):e863; Domchek SM, Tang J, Stopfer J, et al. Biallelic deleterious BRCA1 mutations in a woman with early-onset ovarian cancer. Cancer Discov 2013;3:399-405.
j.最近的数据显示：致病/可能致病PMS2胚系变异与患大肠癌和子宫内膜癌以外的林奇综合症癌症的风险之间没有显著关联（Ten Broeke SW, et al. J Clin Oncol;36:2961-2968）。这项研究并未专门评估PMS2携带者中的胰腺癌，但是我们应该注意到：目前尚不清楚携带PMS2胚系变异的个体是否增加患胰腺癌的风险，即使它是一个Lynch综合征基因。没有数据可以量化EPCAM与胰腺癌之间的关联强度，但是考虑到EPCAM致病/可能致病胚系变异会引起MSH2的天然沉默，因此EPCAM通常被认为与MSH2具有相同的癌症风险/外显率。
页:
[1]