WCLC2021丨MET扩增靶向动态之Tepotinib
c-MET受体是一个跨膜酪氨酸激酶，当其与配体肝细胞生长因子（HGF）结合后活化，导致下游信号通路激活，进而诱导细胞运动、分裂、血管生成和其他功能等。MET基因14号外显子突变与一些癌症的发生相关，MET基因14号外显子突变可以导致MET受体第47号氨基酸位点跳跃，这一变异将导致c-Cbl结合蛋白的缺失。
c-MET过表达并与HGF结合，进而导致MET信号通路异常活化，诱导细胞分裂和转移。鉴于c-MET蛋白可以调节细胞分裂，因而是抗肿瘤药物研发的重要靶点。
目前已有的MET- TKI TYPE I型主要有四款，分别是病友们熟悉的卡马替尼（inc280）、克唑替尼，刚上市的赛沃替尼（沃利替尼）、不太熟悉的TEPOTINIB（特泊替尼）。
MET- TKI TYPE I型：
MET基因异常改变可见于两种情况，一种是由原发（初级）MET基因驱动改变，也就是肿瘤的发生仅仅依赖于MET信号通路的异常激活，另一种则为继发（次级）MET基因异常改变驱动型，即肿瘤的生长依赖于MET基因和另一种驱动基因（如EGFR突变）同时发生改变，而MET的异常为另一驱动基因突变的下游事件，此时MET基因的次级激活可以是自发的也可以是上游基因靶向药物（如EGFR TKI）诱导所致。如EGFR突变的患者，无论选择一线或二线使用三代EGFR-TKI，c-MET突变耐药机制都占据更多的比例。
Tepotinib作为全球首个获批的高度选择性的MET抑制剂，中国患者因可及性与费用问题对之较为陌生。本篇内容以Tepotinib近期在MET扩增的临床进展为主，与大家分享NSCLC中MET扩增的探索方向和结果。
Tepotinib与MET扩增—— INSIGHT
INSIGHT是一项开放标签、1b/2期、多中心、随机研究，研究者在 EGFR突变、MET过表达或MET扩增且对一代EGFR TKI抑制剂获得性耐药的NSCLC患者中评价了Tepotinib联合吉非替尼的疗效和安全性。总共纳入了来自6个亚洲国家中心的晚期或转移性NSCLC成人患者。
入组标准为：1、晚期或转移性非小细胞肺癌
2、MET蛋白过表达（IHC2+/3+）或/和FISH检测下MET扩增，MET GCN≥5或MET/CEP7≥2
3、ECOG PS 0或1
只有IB阶段：由于依从性或毒性先前使用吉非替尼失败，允许在吉非替尼之前或之后接受其他EGFR TKI。
只有II期阶段：既往接受一代/二代EGFR TKI耐药活化的EGFR突变（除T790M）在IB期(N=18)，患者口服Tepotinib 300 mg或500 mg加吉非替尼250 mg，每日一次。在II期研究(N=55)中，EGFR突变、T790M阴性NSCLC MET过表达或MET扩增的患者以推荐的2期剂量随机分配至Tepotinib加吉非替尼组或标准含铂双药化疗组。主要终点是研究者评估的无进展生存期, 次要终点包括总生存期和安全性。
在随访时间超过18个月后(截止2018年12月12日)，观察到一些特定组别患者接受联合治疗后取得了显著获益。
在总体人群中，Tepotinib+吉非替尼对比化疗组的中位无进展生存期（PFS）分别为4.9个月和4.4个月；在MET IHC3+的患者中，两组的中位PFS分别为8.3个月和4.4个月；MET扩增的患者中，两组的中位PFS分别为16.6个月和4.2个月；
ORR方面，Tepotinib+吉非替尼组显示出较大的获益：在总体人群中，两组的比值比（odds ratio，OR）为1.99（95%CI：0.56～6.87）；
MET IHC3+的患者中，OR为4.33（95%CI：1.03～18.33）；MET扩增的患者中，OR为2.67（95%CI：0.37～19.56）。
OS对比显示出相似的趋势：在总体人群中，Tepotinib+吉非替尼组对比化疗组，中位OS分别为17.3个月和18.7个月（HR=0.69）；MET IHC3+患者中，两组中位OS分别为37.3个月和17.9个月（HR=0.33）；MET扩增患者中，中位OS分别为37.3和13.1个月（HR=0.08）。
在特定NSCLC患者中，EGFR TKI联合c-MET抑制剂显示出有前景的疗效。在总体人群中，Tepotinib+吉非替尼对比化疗，显示出相似的ORR和OS。然而，在MET过表达或MET扩增的患者中，接受联合方案治疗的患者对比接受化疗的患者，显示出显著更优的PFS、ORR和OS。PFS和OS的大幅度改善主要见于MET扩增的患者；MET过表达的患者表现出最大的ORR获益。
一句话概括：对于一代EGFR TKI耐药后MET扩增或MET IHC3+的患者，接受易瑞沙联合Tepotinib的方案治疗对比化疗，可以显著改善PFS和OS。
基于这一研究结果，且随着奥希替尼步入一线EGFR TKI的大军中，开展了一项Ⅱ期、开放的INSIGHT 2研究，在第一代至第三代EGFR TKI耐药的患者中，评估Tepotinib联合奥希替尼治疗的疗效和安全性。
Tepotinib与MET扩增—— INSIGHT 2
三代EGFR-TKI奥希替尼一线治疗耐药的患者中MET扩增的发生率为7-15%（小于二线使用奥希替尼耐药后的发生率），MET抑制剂与奥希替尼联合有可能克服MET相关的奥希替尼耐药。
INSIGHT 2(NCT03940703)是一项全球、开放性、II期研究，于2019年9月启动，在2020年4月进行方案修订。该研究招募对一线奥希替尼获得性耐药的MET扩增的晚期/转移性NSCLC患者，允许基于当地FISH检测入组，同时等待中心实验室确认MET扩增。
入组患者使用Tepotinib 500 mg每日一次+奥希替尼80 mg每日一次，研究总计划入组120例患者。旨在评估Tepotinib联合奥希替尼在因MET扩增而对一线奥希替尼获得性耐药的晚期/转移性EGFR突变NSCLC患者中的疗效。
在随访中，Tepotinib的副作用和其他MET TKI的兄弟们大致相同，主要集中表现在肝毒性、间质性肺炎、外周水肿、肾毒性等方面，并未有4级以上的副作用反馈。
INSIGHT 2研究目前仍在继续中，但已经观察到不俗的随访结果，因MET扩增而对奥希替尼获得性耐药的晚期/转移性EGFR突变NSCLC患者中的疗效值得我们期待，希望在相对熟悉的卡马替尼、克唑替尼、赛沃替尼后，Tepotinib这位老将能早日进入国内。
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